论文摘要
充血性心力衰竭（congestive heart failure,CHF）是多种心脏疾病的终末期表现,发病率逐年升高,有着较高的致残率和死亡率,其中冠状动脉粥样硬化导致的缺血性心肌病是临床上心力衰竭的首要病因。心脏移植是终末期心衰患者有效的治疗方法,然而,供心不足是目前心脏移植手术广泛开展的最大障碍。左室辅助装置（left ventricular assist device,LVAD）通常用在终末期心衰等待心脏移植的患者,起到暂时辅助循环的作用,使患者获得充分的时间争取到合适的供心,因此LVAD的使用可有效缓解供心不足的矛盾。最近,一些研究发现一部分应用LVAD的终末期心衰患者左室重构逆转,心功能得到明显改善,如果能更好地了解这种左室重构逆转过程和心功能恢复的机制,可以帮助我们在分子水平更好的辅助策略。大鼠是心血管疾病实验研究中十分常用的动物之一,大鼠急性透壁性前壁心肌梗死后左室结构和功能的动态改变过程与临床前壁心肌梗死的患者非常相似,因此是实验研究中制备CHF模型的常用方法之一。随着超声技术的发展,高频探头的应用,使超声心动图观察大鼠心脏的结构和功能成为可能,高分辨力、高帧频超声显像仪能对大鼠心脏模型进行实时、动态的评价。新近发展的定量组织多普勒成像（quantitative tissue velocity imaging,QTVI）技术是一种可全面、准确评价心室局部心肌功能的新方法。本实验研究建立大鼠急性心肌梗死后心衰模型,并将心衰心脏异位移植至正常同系大鼠颈部,由于异位移植的心衰心脏仅维持冠脉循环,左室前负荷明显减低,可部分模拟左室辅助装置应用时的左室负荷状态,并应用高频二维超声心动图结合组织多普勒评价急性心肌梗死后左室重构和收缩功能,以及异位移植后机械低负荷对心衰大鼠左室构形和心功能的影响,并初步探讨机械低负荷对心衰大鼠心脏β肾上腺素能受体基因表达的影响。本研究分为以下三个部分:第一部分高频超声心动图评价急性大面积心肌梗死后大鼠左室构形及收缩功能的变化本部分结扎冠状动脉左前降支建立大鼠急性前壁心肌梗死模型,应用高频二维超声心动图结合高帧频定量组织多普勒技术评价心肌梗死后5周左室构形及整体和部分节段心肌的心功能变化情况,探讨超声心动图评价大鼠急性心肌梗死后心衰模型的价值。结果显示:①应用频率为1 1.4MHz的高频心脏探头,所有实验大鼠均能显示心脏的左室长轴切面、乳头肌水平左室短轴切面和心尖四腔切面。②心肌梗死后5周,与假结扎组相比较,心梗组大鼠左室舒张末期内径（LVEDD）和容积（LVEDV）、收缩末期内径内径（LVESD）和容积（LVESV）显著增加（P<0.01）;前壁梗死区厚度（IWT）变薄（P<0.01）,运动明显减低或无运动,心尖部膨隆,后壁非梗死区室壁厚度（PWT）无明显变化（P>0.05）;左室重量显著增加（P<0.01）;左室收缩期增厚率（PWTR）减低（P<0.01）,左室短轴缩短率（FS）和射血分数（EF）减低（P<0.01）。③心肌梗死后5周大鼠心脏定量组织多普勒速度曲线显示,心尖四腔切面后室间隔、左室侧壁基底段和中段心肌收缩期峰值速度均明显低于假结扎组。④左室重量超声测值与实测值之间相关性良好,心梗组和假结扎组r值分别为0.87和0.94。第二部分高频超声心动图评价机械低负荷对心肌梗死后心衰大鼠左室构形及收缩功能的影响本研究利用大鼠颈部异位心脏移植模型模拟应用LVAD时的左室低负荷状态,并应用高频超声心动图结合组织多普勒技术观察心肌梗死后心衰大鼠心脏在异位移植低负荷状态下左室构形和功能的变化。结果显示:①移植2周后,LVEDD、LVEDV明显减小（P<0.01）;LVESD、LVESV减小（P<0.05）,左室后壁收缩期增厚率（PWTR）和左室射血分数（LVEF）升高（P<0.05）。LVM明显减低（P<0.01）。②后间隔基底段和中段、左室侧壁基底段心肌收缩期峰值速度均明显升高（P<0.05）。③与非移植组相比,移植组心肌细胞直径明显减小（P<0.05）,胶原纤维面积百分比无明显变化（P>0.05）。第三部分左室低负荷状态对心肌梗死后心衰大鼠心脏p肾上腺素能受体基因表达的影响本部分分析心梗后心衰大鼠心脏p受体亚型基因水平表达的变化,以及左室处于低负荷状态下β受体亚型基因水平表达的恢复情况,从分子水平初步探讨心衰心脏在低负荷状态下心功能恢复的机制。结果显示:①与假结扎组比较心梗后心衰的大鼠心脏p1-mRNA的表达明显下调,而p3-mRNA的表达显著增加。②异位移植组大鼠左室处于低负荷状态2周后,心脏β1-mRNA的表达较非移植组明显增加（P<0.01）,p3-mRNA的表达有所降低（P<0.05）。③假结扎组、非移植组和移植组三组β2-mRNA的表达无明显统计学差异。结论在本实验条件下,我们可以得出如下结论:1.大面积心肌梗死后,大鼠心脏发生左室重构,表现为左室内径和容积增加,梗死区心肌变薄,左室重量增加等,左室重构最终会影响左室整体和局部心功能,导致充血性心力衰竭的发生。2.高频二维超声心动图结合QTVI新技术可定量和无创性地评价大鼠AMI后左室重构的整体和局部收缩功能。3.应用大鼠异位移植模型可部分模拟左室辅助装置应用时左室负荷状态,为深入研究左室辅助装置应用后心脏功能恢复的机制提供了一种可行的实验研究手段。4.异位移植模拟左室辅助装置应用状态后,可使左室重构逆转,心功能改善;5.心梗后心衰大鼠心脏β肾上腺素能受体mRNA发生变化,具体表现为β1-mRNA的表达下调,β3-mRNA的表达增加,而左室低负荷状态可在一定程度上逆转这一变化,这也可能是终末期心衰患者在应用左室辅助装置后心功能恢复的机制之一。
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