兔VX2肝癌碘油栓塞术后残癌组织血供及新生血管生成变化

论文摘要

目的评估兔VX2肝癌经导管肝动脉碘油栓塞术后残癌组织血供变化情况及其内肿瘤新生血管生成变化,以探讨人类肝癌门静脉途径化疗栓塞及抗肿瘤血管生成治疗的必要性。材料与方法健康新西兰大白兔共40只,分别采用常规开腹穿刺接种法及改良开腹穿刺接种法建立VX2肝癌模型。于接种后第7天、第14天行肝脏CT平扫及双期增强扫描后,将种植成功的36只实验兔随机分为实验组(A组,n=24)、假手术组(B组,n=6)及空白对照组(C组,n=6)。第15天分别行肝动脉及门静脉DSA检查,A组经导管碘油栓塞肿瘤供血动脉,B组经肝动脉灌注0.9%生理盐水2 ml,C组于DSA后立即处死取肝脏作病理组织学检查。A、B组于第21、22天分别行肝脏CT平扫及DSA检查,并于DSA后立即处死取肝脏作病理组织学检查。结合肿瘤CT及DSA表现,评估碘油栓塞术后残癌组织血供变化情况;结合病理组织学检查结果(包括免疫组化结果)分析残癌组织肿瘤新生血管生成变化情况。结果36只实验兔成功建立兔VX2肝癌模型。改良法模型种植成功率较高(95%,19/20),发生肝内播散转移及腹腔或网膜种植几率小(P<0.05)。A组碘油栓塞后肿瘤生长受限,第21天体积约1.44±0.75 cm3,与B组(6.90±2.22 cm3)有显著性差异(P<0.05);A、B组ALT、AST均显著升高,但A组显著高于B组(P<0.001)。35只CT平扫病灶呈低或等密度灶,动脉期及门脉早期均可见肿瘤呈明显边缘环状强化,至门静脉晚期及平衡期肿瘤呈低或等密度。1只(2.78%,1/36)平扫时呈稍低密度灶,动脉期无强化,至门脉期肿瘤呈团片状强化,并见门脉分支进入肿瘤。A组栓塞后可见碘油沉积于肿瘤周边,见肿瘤残存区。DSA显示31只实验兔为肝动脉供血,可见肿瘤供血动脉增粗,瘤区局部血管网增多、紊乱,肿瘤均一或呈环形染色,门静脉造影未见肿瘤染色。4只少血供型虽经肝动脉造影无明显肿瘤染色,但碘油注入1周后亦可见瘤灶内碘油沉积。1只肝动脉造影时见瘤区肝动脉分支稀疏、无肿瘤染色,门静脉造影时示肿瘤染色显著,瘤区门静脉分支增多、紊乱。3周时B组DSA见肿瘤增大,仍为肝动脉供血,无门静脉供血;A组实际存活20只行肝动脉造影时见肿瘤供血血管狭窄闭塞,肿瘤周边不规则染色,门静脉造影均未见肿瘤染色。B、C组肿瘤周边癌组织中VEGF表达阳性率分别为43.38±19.65、43.18±14.01,两者比较无显著统计学差异(F=0.450,t=0.020,P=0.985);A组栓塞后肿瘤组织主要由凝固性坏死及周边残存癌组织组成,碘油栓塞治疗显著上调了VEGF蛋白表达,其阳性率为62.04±19.91,与B、C组比较有显著差异性(F=3.664,P=0.038)。肿瘤新生血管以肿瘤周边及残癌组织尤其是包膜不完整的区域最为密集。B、C组MVD计数分别为28.69±5.43、28.71±5.68,两者比较无统计学差异(F=0.000,t=0.006,P=0.995);A组MVD计数为39.26±6.80,较B、C组为高,三者比较有极显著统计学意义(F=10.209,P=0.000)。VEGF的表达与肿瘤新生血管的分布有较好的一致性,VEGF表达阳性率与MVD计数之间呈明显正相关(r=0.457,P=0.009)。结论⑴采用改良方法制作的兔VX2肝癌模型,种植成功率较高,所建模型较稳定,符合后续实验要求。⑵兔VX2肝癌大多数为富血供肿瘤,且主要由肝动脉供血,仅2.78%由门静脉供血。碘油栓塞术后残癌组织仍为肝动脉供血,无门静脉供血。⑶肿瘤周边肝动脉、门静脉的沟通在肿瘤血供中扮演重要角色,肿瘤内的门静脉仅仅是解剖上的血流通过,并不参与肿瘤血供。为阻断动门脉沟通,加强门静脉途径的介入治疗是必要的;而对于部分由门静脉供血的肝癌则必须经门静脉予以栓塞治疗。⑷残癌组织中的缺氧状态致VEGF表达及MVD较栓塞前明显增高,且VEGF表达与MVD值之间呈明显正相关,在残癌组织血供重建中起着重要的作用。故加强肿瘤抗血管生成治疗是必要的。

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