利用成分分析法探索多药物相互作用机理

论文摘要

随着癌症患者、复杂疾病病例的增多以及各种药物抗药性和副作用的显现,单一药物用药的缺陷逐渐暴露。多项临床结果显示,越来越多的单一药物治疗并没有显著的疗效,而多药物联合用药带来的优势逐渐显现,尤其是在癌症的治疗中,联合用药逐步成为首选方案,同时人们对多药物联合使用的研究也越来越多。由于药物在体内的代谢是一个非常复杂的过程,而且大部分联合用药背后的机理尚不明确,同时伴随着多药物联合用药带来的不可预知的副作用及新的药效的出现,研究多药物联合用药机理就显得越来越迫切。从药效学上讲,药物相互作用的模式可分为协同作用、拮抗作用、相加作用。现在多药物相互作用的研究多从实验学上或差异表达基因入手,但实验成本较高而成功率相对较低,而差异表达基因信息量的限制导致了药理学家获取到的有价值的信息非常有限。本文选择药物相互作用的芯片表达谱,利用定量分析法,寻找多药物联合作用的靶点,解析多药物联合作用背后可能的机理。因为药物对每个基因的影响程度不同,为了更清晰地解析多药物作用模型,我们将两药物对基因表达谱的影响分为两类因子,分别是：由一种药物单独引起的作用因子(EA、EB、和由两药物相互作用引起的作用因子（EAB）。再利用方差分析挑选出各个基因可能受到的显著影响因子,最后为每个基因构建特异的回归模型,解出每个基因受到因子的作用大小。我们预测出存在协同作用的过氧化酶体增殖受体和铂类化合物背后的多种可能作用机理,以及在7种可能存在的作用模式下的新靶点；并选出了几十个仅受到两药物相互作用的关键基因：SYT1, ZNF362, KIAA1654, SERPINB13, FRS2;以及受到相互作用的关键通路Wnt信号通路,受到单独药物作用和联合药物作用的关键通路TGF-β通路,补充了原有的作用机理模式图,受到相加作用的基因集合以及可能的作用模式图。同时我们也将模型扩展到3种化合物在不同剂量下的作用模式,优化了“最优”模型因子的筛选。

论文目录

• 论文摘要
• ABSTRACT
• 第一章 背景介绍
• 第二章 方法介绍
• 第一节 实验设计
• 第二节 模型构建
• 第三节 显著因子筛选
• 第四节 回归分析
• 第五节 多元逐步回归分析
• 第六节 Pathway分析
• 第三章 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARγ）和铂类药物的协同作用及机理分析
• 第一节 数据来源
• 第二节 模型构建及分析
• 第三节 回归分析及Pathway分析结果
• 不受交互作用的基因集（Independently）
• 仅受交互作用的基因集（Cooperative）
• 既受交互作用同时也有药物单独作用的基因集（Partially Cooperative）
• 第四节 讨论
• 第四章 多药物不同剂量下相互作用及机理分析
• 第一节 数据来源
• 第二节 模型构建及优化计算
• 第三节 回归分析结果
• 第四节 讨论
• 第五章 讨论
• 附录
• 参考文献
• 后记