论文摘要
高原心脏病是高原地区的多发性常见疾病,以心力衰竭及心律失常为主要表现,对高原人群健康具有很大危害,研究其发生机制和防治无疑具有积极的意义。动物实验以及临床研究均表明:高原低压低氧环境可以引发以右心室肥大为主的心肌结构重塑以及相应的心脏泵功能改变,称为缺氧性心肌重塑。缺氧性心肌重塑是高原心脏病的主要病理学基础。以往的研究结果提示:虽然以肺动脉高压为代表的后负荷增加是决定心肌重塑发生发展的主要因素,但体液、神经内分泌等其他诸多非血流动力学因素也在心肌结构重塑以及功能改变中发挥重要作用。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）是体内重要的内分泌系统。RAS主要的效应分子血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）通过诱导心肌肥大、心肌纤维化、调节血压进而在心肌结构重塑和功能改变中起重要的作用。既往认为,血管紧张素转换酶（ACE）是唯一调节AngⅡ生成的关键酶,而随着血管紧张素转换酶2（ACE2）的发现,对AngⅡ的调节机制有了更深入的认识。ACE2是ACE唯一的同源物,在心脏表达丰富,可以水解AngⅡ,生成Ang1-7。目前认为ACE2的主要作用是通过与ACE共同调节体内AngⅡ等肽类物质的水平,对体内血压、体液和内环境稳定起重要的调控作用。目前认为ACE2是一种心肌保护性因素,可以逆转高血压、心肌梗塞等多种心脏疾患引起的心肌结构重塑,与心脏结构、功能变化密切相关。研究发现:缺血缺氧性心脏疾病可促使心脏ACE2表达显著上调,ACE2亦可以抑制缺氧诱导产生的心肌成纤维细胞增生性应答反应。提示ACE2也可能在缺氧性心肌重塑中起重要作用,对此目前尚缺乏相关研究。本研究拟通过检测模拟高原缺氧环境以及缺氧环境复合ACE抑制剂对大鼠心脏ACE2表达以及活性的影响,初步探讨ACE2与高原缺氧环境中心肌重塑的关系。本研究分别将大鼠置于模拟高原低压低氧环境（5000m、23h/d）1d或30d,在观察心肌重塑的基础上,检测双侧心室心肌ACE和ACE2的表达及组织分布的变化;并观察单纯缺氧以及缺氧复合卡托普利对双侧心室心肌ACE、ACE2活性的影响。主要结果和结论如下:1.与平原对照组及急性缺氧（1d）组比较,慢性缺氧组（30d）大鼠右心室心肌纤维增粗、心室壁明显增厚、重量指数显著增加,右心室胶原蛋白含量显著增高,Ⅰ型胶原mRNA表达显著上调,并出现右心收缩功能显著增强。提示慢性缺氧暴露30天后,大鼠右心室发生心肌结构重塑及功能改变。2.与平原对照组及急性缺氧组比较,慢性缺氧组双侧心室心肌组织中的ACE和ACE2活性以及mRNA和蛋白表达均显著上调。3.慢性缺氧组大鼠左右心室ACE、ACE2的蛋白表达水平以及AngⅡ含量均存在显著差异,表现为:右心室的ACE蛋白表达水平显著高于左心室,而ACE2蛋白表达水平显著低于左心室;慢性缺氧（30d）组右心室AngⅡ含量显著高于对照组和同组左心室,左心室的AngⅡ含量与对照组无显著差异。4.与慢性缺氧组相比,卡托普利干预组右心室重量指数显著降低,右心收缩功能明显下降,双侧心室ACE活性受到了显著抑制,降低至正常对照组水平;左心室ACE2活性降低至平原对照组水平,右心室ACE2活性则无显著变化。上述结果表明,慢性高原缺氧暴露可引起大鼠右心室肥厚伴心肌纤维化,虽然双侧心室ACE和ACE2的表达水平及活性均较对照组显著上调,但慢性缺氧组右心室的ACE蛋白表达显著高于左心室,而ACE2的蛋白表达显著低于左心室,提示这种慢性缺氧后右心室中ACE和ACE2的平衡关系改变可能是右心室AngⅡ显著升高、进而促进心肌重塑的重要机制。卡托普利干预后右心室ACE活性显著降低,ACE2活性仍维持较高水平,同时右心室的肥大程度和纤维化程度显著改善,提示心肌局部ACE/ACE2的平衡是维持心脏结构和功能稳定的重要因素,这种平衡关系改变是慢性缺氧时右心室心肌重塑的重要机制,同时也提示,ACE2做为一种心肌保护性因素在高原心脏病的发生发展过程中具有非常重要的作用。上述结果不仅为深入揭示高原心脏病的发生机制提供了理论依据,也为高原心脏病的防治提供了实验依据。
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标签：高原论文; 缺氧论文; 高原心脏病论文; 心肌重塑论文; 血管紧张素转换酶论文;