法舒地尔及其类似物的合成研究

论文摘要

法舒地尔作为一个新型、高效的血管扩张药物,可以有效缓解脑血管痉挛,改善蛛网膜下隙出血（SAH）患者的预后,是一种具有广泛药理作用的新型药物,在防治心脑血管疾病及其他疾病方面具有巨大的潜力。因此,对其合成工艺进行优化,建立合适的工业生产路线具有重要意义。本文在专利和文献报道的工艺路线基础上,建立了以异喹啉为原料,经成盐、磺化、氯化和酰化的工艺路线,最终得到法舒地尔,总收率为43.06%。本文主要对上述合成中所涉及的磺化和氯化反应进行研究。尝试使用不同磺化试剂进行磺化反应,发现使用发烟硫酸进行磺化反应效果较好。尝试使用不同氯化试剂制备磺酰氯,最终确立了以二氯亚砜为氯化试剂的合成工艺。目前开发的小分子ROCK抑制剂只有法舒地尔已经上市,而法舒地尔在其临床不良反应和毒性方面仍存在一些缺陷,对其构效关系研究尚处在发展阶段。文献报道有些法舒地尔类似物具有很强药效活性,但尚未用于临床;其中,对高哌嗪环进行修饰,是寻找新的法舒地尔类似物的一个重要研究方向。为此,本课题设计了一系列新的法舒地尔类似物,并对化合物2和4的合成进行了研究,以法舒地尔为原料,经N-烷基化,酯交换,得到化合物2,总收率为45.60%。但在化合物4的合成中,却未能得到目标产物4,而得到化合物3。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 文献综述
• 1.1 心脑血管疾病概述
• 1.2 Rho/Rho 激酶及其抑制剂
• 1.2.1 Rho/Rho 激酶（ROCK）及其调控机制
• 1.2.2 Rho 激酶（ROCK）抑制剂作用机制
• 1.2.3 ROCK 抑制剂的种类
• 1.2.4 ROCK 抑制剂的发展
• 1.3 法舒地尔概述
• 1.3.1 法舒地尔的主要药理作用
• 1.3.2 法舒地尔的发展前景
• 1.4 法舒地尔的合成
• 1.4.1 异喹啉的磺化
• 1.4.2 芳羧酸与芳磺酸的氯化反应
• 1.5 法舒地尔类似物
• 1.5.1 对异喹啉杂环的修饰
• 1.5.2 对磺酰基连接基团的修饰
• 1.5.3 对高哌嗪环的修饰
• 1.6 本文研究内容
• 1.6.1 法舒地尔的合成工艺研究
• 1.6.2 法舒地尔类似物的合成研究
• 第二章 实验部分
• 2.1 主要原料及试剂
• 2.2 实验仪器以及分析方法
• 2.3 实验部分
• 2.3.1 法舒地尔的合成
• 2.3.2 法舒地尔类似物的合成
• 第三章 结果与讨论
• 3.1 5-异喹啉磺酸硫酸盐的合成
• 3.1.1 磺化试剂对反应的影响
• 3.1.2 原料配比对反应的影响
• 3.1.3 反应温度对反应的影响
• 3.1.4 反应时间对反应的影响
• 3.1.5 加料顺序对反应的影响
• 3.1.6 后处理方法对反应的影响
• 3.2 5-异喹啉磺酰氯盐酸盐的合成
• 3.2.1 氯化试剂对反应的影响
• 3.2.2 物料配比对反应的影响
• 3.2.3 反应温度对反应的影响
• 3.2.4 其他方面的优化及展望
• 3.3 法舒地尔的合成
• 3.4 目标化合物2 的合成
• 3.4.1 中间体1 的合成
• 3.4.2 化合物2 的合成
• 3.5 目标化合物4 的合成
• 3.5.1 L-脯胺醇的氨基保护
• 3.5.2 副反应分析
• 第四章 结论
• 参考文献
• 发表论文和参加科研情况说明
• 附录
• 致谢