5-硝基噻唑-2-甲酸及其生物活性衍生物的合成

论文摘要

本文以优化雷替曲塞（Raltitrexed）结构为出发点,成功合成出了生物活性较好的5-氨基噻唑-2-羧酸类似物。以2-氨基-5-硝基噻唑为原料,经过两次重氮化,以及酰化和还原反应,五步合成N-（5-氨基噻唑-2-甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯,总收率17.5%,产物经MS,1HNMR,13CNMR,元素分析及旋光分析确证。本文发展了—锅法合成关键中间体5-硝基噻唑-2-甲酰胺的方法。由2-氨基-5-硝基噻唑,亚硝酸叔丁酯和氰化亚铜,经重氮化-氰化-水解反应,收率31.8%。新工艺收率显著提高,成本明显降低,操作更为简洁方便,采用较多绿色化学工艺。用于百克规模产物的合成,收率无明显降低。产物经熔点测定,红外光谱,MS,1HNMR确认。本文成功实现使用Pd（OH）2-C对含硫杂环进行催化-氢化的相关反应（还原硝基和脱苄）。解决了钯炭在进行催化-氢化的相关反应时受杂原子毒化的问题。

论文目录

• 缩写表
• 摘要
• Abstract
• 第一章 前言
• 1.1 概述
• 1.1.1 直、结肠癌严重威胁人类健康
• 1.1.2 抗癌药雷替曲塞
• 1.2 雷替曲塞的结构改造与设计
• 1.3 选题的背景、依据与意义
• 1.3.1 噻唑类化合物的活性和用途
• 1.3.2 关键化合物—5-硝基噻唑-2-甲酸是用途极广的医药中间体
• 1.4 关键中间体—5-硝基噻唑-2-甲酸的合成分析
• 1.5 关键中间体—5-硝基噻唑-2-甲酸的逆合成分析
• 1.6 目标产物N-（5-氨基噻唑-2-甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯的合成路线
• 1.7 小结
• 第二章 结果与讨论
• 2.1 重氮化-氰化反应
• 2.1.1 重氮化-氰化的反应机理
• 2.1.2 温度对反应的影响
• 2.1.3 水对反应的影响
• 2.1.4 亚硝酸叔丁酯用量对反应的影响
• 2.1.5 反应时间的影响
• 2.1.6 亚硝酸叔丁酯和亚硝酸异戊酯
• 2.1.7 不同芳香胺的重氮化-氰化反应
• 2.2 酰胺的重氮化-水解
• 2.2.1 浓硫酸用量对反应的影响
• 2.2.2 亚硝酸钠溶液浓度对反应的影响
• 2.2.3 温度对重氮化-水解反应的影响
• 2.2.4 亚硝酸钠溶液加料速度对反应的影响
• 2.3 制备酰氯
• 2.4 酰胺化
• 2.5 氢化-还原
• 2.6 小结
• 第三章 实验部分
• 3.1 材料与试剂
• 3.2 实验仪器
• 3.3 合成
• 3.3.1 酰胺化合物9的合成
• 3.3.2 羧酸化合物1的合成
• 3.3.3 化合物17（L-谷氨酸二乙酯盐酸盐）的合成
• 3.3.4 化合物18（N-（5-硝基噻唑-2-甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯）的合成
• 3.3.5 化合物19（N-（5-氨基噻唑-2-甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯）的合成
• 3.3.6 小结
• 第四章 结论
• 第五章 附图
• 参考文献
• 致谢