水溶性聚己内酯—紫杉醇前药的制备与表征

论文摘要

生物降解型高分子药物载体是在生物医用高分子领域中最热门的研究课题之一,它可以在体内降解成对生物机体无害的小分子,被人体利用或是经过人体代谢排出体外,可以实现对药物的控制释放。通过水溶性药物载体与药物分子的键合,既能增加药物分子的水溶性,有利于药物制剂的制备,又能提高药物的稳定性和生物利用度。为解决抗肿瘤药物紫杉醇的水溶性问题,减少毒副作用,提高治疗效果,本文制备了含侧羧基的己内酯聚合物为载体的水溶性紫杉醇前药体系,并系统研究了聚合物载体及该前药体系的理化性质。具体研究内容如下：1、首先分别以环己酮和1,4环己二醇为原料,采用Baeyer-Villiger氧化反应分别合成含α-和γ-侧溴基的己内酯单体：α-溴代-ε-己内酯和γ-溴代-ε-己内酯,通过FTIR、1H NMR和13C NMR进行表征。2、在辛酸亚锡Sn（Oct）2的催化作用下,以CH30H为引发剂,通过ROP合成出两种单体的系列不同分子量的均聚物,通过1HNMR、GPC和FTIR对均聚物进行表征。研究发现,这两种单体的聚合均符合开环聚合的特征。3、通过硫醇-溴"Click"反应,采用硫代苹果酸和巯基丙酸对含α-和γ-侧溴基己内酯均聚物进行修饰,合成出含侧羧基的己内酯聚合物并采用FTIR、1HNMR和GPC对反应产物进行表征,结果表明成功合成了侧羧基己内酯聚合物,聚合物在硫醇-溴"Click"反应过程中结构稳定。研究聚合物在不同pH值水溶液中的溶解情况,结果证明,当pH值约为8～10时,聚合物具有较好的水溶性。通过对系列不同分子量含侧羧基的己内酯聚合物其水溶性研究发现,在我们所合成的分子量范围内,分子量的变化对水溶性的影响不大。同时,对比硫代苹果酸修饰后与巯基丙酸修饰后的侧羧基己内酯聚合物的水溶性。研究发现,硫代苹果酸修饰后的侧羧基己内酯聚合物具有优良的水溶性,而巯基丙酸修饰后的侧羧基己内酯聚合物水溶性较差。4、硫代苹果酸修饰后的侧羧基己内酯聚合物与紫杉醇之间通过Steglich酯化反应制备紫杉醇前药。采用FTIR、1H NMR和GPC对反应产物进行表征。采用UV-Vis方法测定紫杉醇前药的载药量并将所得部分紫杉醇前药制备成前药钠盐,研究不同载药量前药的钠盐在水中的溶解度。研究发现,前药载药量约为10～40%时,达到理论载药量的75～85%,此时具有较高载药量,同时也具有良好的水溶性。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 文献综述
• 1.1 生物降解型医用高分子材料的分类及其在生物医学中的应用
• 1.1.1 天然生物医用高分子材料
• 1.1.2 人工合成生物医用高分子材料
• 1.1.3 生物降解型医用高分子材料在生物医学中的应用
• 1.2 侧链含功能化基团的可生物降解高分子材料的研究及其应用
• 1.3 水溶性生物降解型医用高分子材料的研究及其应用
• 1.4 抗肿瘤大分子前药体系
• 1.4.1 概述
• 1.4.2 抗肿瘤药物简介
• 1.4.3 抗肿瘤大分子前药研究进展
• 1.5 本论文研究内容的提出及其意义
• 第2章 水溶性聚α取代己内酯-紫杉醇前药的制备
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 α-溴代环己酮的合成
• 2.2.2 α-BrCL的合成
• 2.2.3 P（α-BrCL）的合成
• 2CL）的合成'>2.2.4 P（α-C₂CL）的合成
• 2CL-Taxol）的合成'>2.2.5 P（α-C₂CL-Taxol）的合成
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 α-溴代环己酮的合成与表征
• 2.3.2 α-BrCL的合成与表征
• 2.3.3 P（α-BrCL）的合成与表征
• 2CL）的合成与表征'>2.3.4 P（α-C₂CL）的合成与表征
• 2CL-Taxol）的合成与表征'>2.3.5 P（α-C₂CL-Taxol）的合成与表征
• 2.4 小结
• 第3章 水溶性聚γ取代己内酯-紫杉醇前药的制备
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 4-羟基环己酮的合成
• 3.2.2 2-溴-2-甲基丙酸（4-酮基环己基）酯的合成
• 3.2.3 γ-BrCL的合成
• 3.2.4 P（γ-BrCL）的合成
• 2CL）的合成'>3.2.5 P（γ-C₂CL）的合成
• 2CL-Taxol）的合成'>3.2.6 P（γ-C₂CL-Taxol）的合成
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 4-羟基环己酮的合成与表征
• 3.3.2 2-溴-2-甲基丙酸（4-酮基环己基）酯的合成与表征
• 3.3.3 γ-BrCL的合成与表征
• 3.3.4 P（γ-BrCL）的合成和表征
• 2CL）的合成和表征'>3.3.5 P（γ-C₂CL）的合成和表征
• 2CL-Taxol）的合成与表征'>3.3.6 P（γ-C₂CL-Taxol）的合成与表征
• 3.4 小结
• 第4章 聚合物载体及其紫杉醇前药理化性质的研究
• 4.1 前言
• 4.2 研究方法
• 2CL）系列和P（γ-C₂CL）系列的水溶性研究'>4.2.1 聚合物P（α-C₂CL）系列和P（γ-C₂CL）系列的水溶性研究
• 4.2.2 前药载药量的测定
• 4.2.3 前药水溶性的测定
• 4.3 研究结果与讨论
• 2CL）系列和P（γ-C₂CL）系列水溶性研究结果'>4.3.1 聚合物P（α-C₂CL）系列和P（γ-C₂CL）系列水溶性研究结果
• 4.3.2 前药载药量的测定结果
• 4.3.3 前药水溶性的测定结果
• 4.4 本章小节
• 总结与展望
• 参考文献
• 致谢
• 攻读硕士学位期间发表论文情况
• 附录A 实验原料及试剂
• 附录B 分析测试