钙调神经蛋白免疫抑制剂血药浓度及糖尿病相关基因多态性与肾移植后糖尿病的关联性研究

论文摘要

目的移植后糖尿病（Posttransplantation Diabetes Mellitus,PTDM）是肾移植后常见并发症,其发生机理尚不明确,但与应用钙调神经蛋白免疫抑制剂（Calcineurin Inhibitor,CNI）环孢素A（Cyclosporine,CsA）、他克莫司（Tacrolimus,FK506）密切相关。本研究探讨PTDM与使用CNI的危险因素,并根据PTDM病理生理机制,考察CNI代谢酶（CYP3A4与CYP3A5）、胰岛素分泌靶标（SUR1）及葡萄糖代谢关键酶（GCK）基因多态性、CNI血药浓度、血糖与CNI应用后导致PTDM的关联性,为减少PTDM的发生,正确选择与使用CNI奠定理论基础。方法分析某院近9年613例同种异体尸体肾移植术后患者年龄、性别、体重指数（Body Mass Index,BMI）、糖尿病家族史、CNI（CsA、FK506）使用与PTDM发生的危险程度。运用聚合酶链反应限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）分析方法对某院207例患者（其中移植患者162例,非移植患者45例）的CYP3A4*18B、CYP3A5*3、SUR1基因16外显子-3C→T及GCK基因启动子-30位点G→A基因型进行检测。采用ELISA法及偏振免疫荧光法分别测定移植后患者服用FK506/CsA的血药谷浓度。所有研究人群均进行血糖监测。所有计量资料用均数±标准差表示;计数资料采用χ2检验,成组数据采用student’s t检验,风险因素采用Logistic分析。结果1.本研究PTDM发生率为24.1%,PTDM发生与患者年龄、糖尿病家族史及BMI明显相关,PTDM组患者CNI血药浓度剂量比（C/D）明显高于移植后非糖尿病组（non PTDM）,且服用FK506后空腹血糖高于服用CsA患者;2. 207例患者中CYP3A4*18B、CYP3A5*3、SUR1 16外显子-3C→T及GCK基因启动子-30位点G→A的基因突变频率分别为28.5%、80.0%、24.4%和42.5%;3.服用FK506移植病人SUR1 16外显子-3C→T基因多态性中携带TT基因型患者的C/D及血糖均较CC型高（P<0.05）;4. PTDM组及non PTDM组病人CYP3A5 *3基因多态性中携带*1/*1基因型患者的C/D较*3/*3型低;5. GCK启动子-30位点G→A及CYP3A4*18B基因多态性与移植患者发生PTDM无显著的直接关联。结论1.与患者年龄、糖尿病家族史、BMI相比,服用CNI是导致PTDM发生最重要的危险因素,且FK506较CsA更易发生PTDM。2. CYP3A5*3及SUR1基因多态性是PTDM发生的可能因素之一; GCK及CYP3A4*18B基因与PTDM的发生无明显直接关联性。PTDM的发生可能涉及多种因素的共同作用。

论文目录

• 英文缩略表
• 中文摘要
• ABSTRACT
• 第一部分 钙调神经蛋白抑制剂使用导致肾移植后糖尿病危险因素分析
• 前言
• 资料与方法
• 结果
• 讨论
• 参考文献
• 第二部分 钙调神经蛋白抑制剂使用导致肾移植后糖尿病与血药浓度CYP3A4*188、CYP3A5*3、GCK 启动子-30 位点G→A 及SUR1 16 外显子-3C→T 基因的关联性研究
• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 参考文献
• 结论
• 综述
• 攻读学位期间的研究成果
• 致谢