新型小分子自吞噬抑制剂的合成及活性筛选

论文摘要

自噬是细胞依靠溶酶体降解胞内物质的统称。研究发现,它在细胞的生长、发育和疾病发生中起着重要的作用,目前作为一个新的研究领域,显示出广阔的前景。本论文简要介绍了自噬的定义、自噬的形态学特点及分类,自噬在生理过程中、在病理生理过程中的作用,并简要概述了自吞噬抑制剂的发展情况。本课题组对千余种化合物进行高内涵筛选得到MBCQ,其EC50=0.778μM,电子显微镜下观察MBCQ对rapamycin诱导的自噬有较好的抑制效果。以MBCQ为先导化合物进行结构改造,运用电子等排原理,设计并合成了不同取代基的喹唑啉化合物共计36个,所有的目标化合物及重要中间体都经过MS、1HNMR的确证,部分化合物经过13CNMR和HR-MS的确证。通过初步的药理筛选,得到了一些Autophagy抑制活性较好的化合物,其中化合物XLH29的EC50=0.083μM,是目前筛选得到的活性最好的化合物。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 前言
• 1.1 Autophagy的形态学特点及分类
• 1.2 自噬在生理过程中的主要作用
• 1.3 Autophagy在病理生理过程中的作用
• 1.4 Autophagy抑制剂的研究进展
• 第二章 目标化合物的设计以及合成路线的选择
• 2.1 目标化合物的设计
• 2.2 合成路线选择
• 第三章 结果与讨论
• 3.1 化学合成部分
• 3.2 药理部分
• 第四章 实验部分
• 4.1 化学合成部分
• 4.2 药理实验部分
• 第五章 结论
• 致谢
• 参考文献
• 在读期间发表学术论文目录
• 附图