脯氨酸衍生的新型有机小分子的合成及其催化不对称碳—碳键形成反应研究

论文摘要

有机小分子催化以其反应条件温和、不含金属、低毒、原子经济、类似酶催化等特点，成为近年来备受关注且发展迅速的一种不对称合成方法。本文以L-脯氨酸和4-羟基-L-脯氨酸为主要原料设计合成了一系列脯氨酸衍生的新型手性有机小分子，研究了长链烷基脯氨酸和脯氨酰胺类化合物模拟Ⅰ类醛缩酶催化直接不对称Aldol反应的性能，以及磺酰胺-氨基醇类化合物催化二乙基锌对苯甲醛的不对称加成反应。一、研究了新型长链烷基脯氨酸的合成及其作为有机小分子催化剂催化的直接不对称Aldol反应1．以反式4-羟基-L-脯氨酸为原料，通过如下的反应路线合成了两种长链烷基脯氨酸，经IR，1H NMR，13C NMR和HRMS对其结构进行了表征。2．研究了1a和1b分别在有机相和水中催化分子间直接不对称Aldol反应的性能，发现具有较长烷基链的1a比具有较短链的1b催化活性高。有机相中反应时，以底物酮为溶剂时催化效率和立体选择性最好。在0℃～室温下，以5mol％的1a催化即可获得相当或优于30mol％脯氨酸本身所具有的催化效果，ee值最高可达96％。以酮为溶剂使反应的后处理更为方便。与有机相中的反应相比，在水中反应时，1a比1b催化活性更高。对环己酮与多种芳香醛均以高收率、高非对映选择性和高对映选择性得到了Aldol产物。而对丙酮与芳香醛的反应，发现选择性和Aldol产物的构型与所用水量有关。3．对长链烷基脯氨酸在有机相和水相中催化Aldol反应的机理进行了探讨，证明长链烷基的存在增强了其在有机相中的溶解度，大大降低催化剂用量的同时仍能获得很好的催化效果。在有机相中催化机理与脯氨酸相似。在水相中，由于催化剂的两亲性使其通过疏水—疏水相互作用与有机底物聚集在一起形成有机微环境，从而使催化反应能够更有效地进行，其立体选择性的产生与有机相反应类似。二、研究了6种新型脯氨酰胺类催化剂的合成及其作为有机小分子催化剂催化的直接不对称Aldol反应1．通过保护、缩合、脱保护等步合成了6种手性脯氨酰胺类化合物，经IR，1H NMR，13C NMR和HRMS对其结构进行了表征，测定了7a的单晶结构。2．考察了7a-f对丙酮、环己酮等酮与醛的直接不对称Aldol反应的催化效果。对丙酮与醛的反应，7a的催化效果最好，在10％催化剂存在下产物ee值高达78％。对环己酮与醛的反应，无论在水相还是有机相，7a-d催化的反应均得到反式为主的产物，产率、anti／syn比和ee值分别高达99％、98／2和99％。3．利用量子力学理论研究了脯氨酰胺酚类催化剂催化直接不对称Aldol反应的机理。证明了相应于活化能最低反应通道的最优过渡态结构立体选择性地诱导出R构型过量的Aldol产物，与实验结果一致。酰胺氢和酚羟基与醛形成的氢键使过渡稳定，是产生立体选择性的重要原因，验证了推测机理的合理性。三、研究了脯氨酸衍生的新型手性磺酰胺-氨基醇的合成及其催化二乙基锌对苯甲醛的不对称加成反应1．采用简便的方法合成了5种磺酰胺-脯氨醇衍生物16a-e，经IR，1H NMR，13C NMR和HRMS对其结构进行了表征，测定了16b的单晶结构。2．研究了化合物16a-e催化二乙基锌对苯甲醛的不对称加成，发现16b-e可以催化该反应的进行，最高产率为63％，ee值27％。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 前言
• 1.1 不对称（手性）合成的意义
• 1.2 不对称合成的方法
• 1.3 有机小分子催化
• 1.3.1 有机小分子催化的特点
• 1.3.2 有机小分子催化的作用机制
• 1.3.3 控制有机小分子催化反应立体选择性的主要因素
• 1.3.4 有机小分子催化剂的类型
• 1.4 催化不对称Aldol反应研究概况
• 1.5 有机小分子催化的直接不对称Aldol反应研究现状
• 1.5.1 脯氨酸催化的直接不对称Aldol反应
• 1.5.2 脯氨酸衍生物催化的直接不对称Aldol反应
• 1.5.3 其它小分子催化的直接不对称Aldol反应
• 1.5.4 脯氨酸及其衍生物催化直接不对称Aldol反应机理研究现状
• 1.6 脯氨酸衍生物的其它应用
• 1.6.1 作为手性助剂（辅基）用于不对称合成
• 1.6.2 作为配体用于不对称合成
• 1.6.3 脯氨酸衍生物用作生物活性化合物和药物
• 1.7 工作思路
• 第二章 长链烷基脯氨酸催化的直接不对称Aldol反应
• 2.1 引言
• 2.2 催化剂的设计
• 2.3 催化剂的合成
• 2.3.1 合成路线的设计
• 2.3.2 催化剂的合成与表征
• 2.4 化合物1a-b催化的直接不对称Aldol反应应用研究
• 2.4.1 1a-b催化的有机相中的Aldol反应
• 2.4.2 1a-b催化的水相中的Aldol反应
• 2.4.3 催化机理探讨
• 2.5 实验部分
• 2.5.1 主要试剂、仪器和一般测试条件
• 2.5.2 化合物的合成方法及结构表征
• 2.5.3 标准Aldol样品的制备
• 2.5.4 化合物1催化直接不对称Aldol反应通法
• 2.5.5 Aldol产物结构表征及液相分离条件
• 2.6 小结
• 第三章 脯胺酰胺类催化剂催化的直接不对称Aldol反应
• 3.1 引言
• 3.2 催化剂的设计
• 3.3 催化剂的合成
• 3.3.1 合成路线的设计
• 3.3.2 催化剂的合成
• 3.4 脯氨酰胺催化的直接不对称Aldol反应
• 3.4.1 7a-e催化的有机相中的不对称Aldol反应
• 3.4.2 7a-d催化的水相中的不对称Aldol反应
• 3.4.3 7f催化的分子间Aldol反应
• 3.5 脯氨酰胺酚催化Aldol反应机理研究
• 3.6 实验部分
• 3.6.1 主要试剂、仪器及一般测试条件
• 3.6.2 化合物的合成方法与结构表征
• 3.6.3 直接不对称Aldol反应通法
• 3.6.4 Aldol产物结构表征及液相分离条件
• 3.7 小结
• 附表（化合物7a的单晶结构数据）
• 第四章 脯氨酸衍生的磺酰胺-氨基醇催化的二乙基锌对醛的不对称加成反应
• 4.1 二烷基锌对芳香醛的对映选择性加成反应研究概况
• 4.2 手性配体的设计与合成
• 4.2.1 手性配体的设计
• 4.2.2 手性配体的合成
• 4.2.3 化合物16b的单晶结构
• 4.3 16a-e催化的二乙基锌与苯甲醛的不对称加成反应
• 4.4 其它脯氨酸衍生物的合成
• 4.5 实验部分
• 4.5.1 主要试剂、仪器及一般测试条件
• 4.5.2 化合物的制备与结构表征
• 4.5.3 二乙基锌与醛的加成反应通法及色谱分离条件
• 4.6 小结
• 附表（化合物16b的晶体结构数据）
• 结论
• 参考文献
• 附图
• 攻读博士学位期间己发表和待发表工作
• 致谢