肝功能异常患者左旋布比卡因硬膜外麻醉药效学和药动学

论文摘要

左旋布比卡因（Levobupivacaine，LEVO）是继罗哌卡因（Ropivacaine，RP）之后又一个纯对映异构体（s-型），其化学名：S-（-）-1-丁基-N-（2，6-二甲基苯基）-2-哌啶甲酰胺盐酸盐。研究证明左旋布比卡因在体内分布广、消除慢，心血管系统（Cardiovascular system，CVS）及中枢神经系统（Central nervous system，CNS）毒性低于布比卡因；具有内在收缩血管活性，硬膜外腔注入LEVO后，其血药浓度-时间曲线符合二房室开放模型，并按一级速率过程进行消除。LEVO在体内蛋白结合率达97％，主要为a1-酸性糖蛋白，LEVO由肝内两种细胞色素P450同功酶（CYP1A2和CYP3A4）进行代谢，代谢产物大部分经肾脏排泄。因而肝、肾功能状况以及应用肝药酶诱导剂和抑制剂等均可影响LEVO的代谢。LEVO在肾功能异常患者臂丛阻滞药效学和药动学研究国外已有报道。有关肝功能异常患者对LEVO的药动学及药效学的影响，国内外尚未见报道。本研究旨在了解阻塞性黄疸的肝功能异常患者LEVO硬膜外麻醉的药效学及药动学特性，为临床麻醉中合理安全用药提供理论依据。1材料和方法1．1临床试验分组和麻醉方法本试验选择择期上腹部手术患者20例：其中男8例，女12例，年龄20～60岁，体重46～78公斤，身高148～183cm，ASAⅠ～Ⅲ级。术前检查血常规，心、肺、肾及凝血功能均正常，术前未使用对肝脏代谢有明显影响的药物。分为肝功能异常组（Ⅰ组）10例，肝功能正常组（Ⅱ组）10例。手术时间超过4h或术中需要输血者，不予列入。手术方式为胆总管切开取石术、壶腹部占位行剖腹探查术、胆囊切除术、肝血管瘤切除术或胃癌根治术等。入室后在局麻下行锁骨下静脉穿刺置管以备采血样。所有患者均采用硬膜外阻滞复合全身麻醉，硬膜外阻滞选T8-9间隙，穿刺成功后回抽无脑脊液和血液，1.5分钟内注入0.75％LEVO溶液(内含肾上腺素5μg·ml-1)1.8mg·kg-1；30min后分别静脉注射γ-羟丁酸钠(60～80 mg·kg-1)，瑞芬太尼(2μg·kg-1)和琥珀胆碱(1.5mg·kg-1)，待肌肉松弛后行气管内插管，接麻醉机机械通气，必要时瑞芬太尼静脉输注以及γ-羟丁酸钠和阿曲库铵间断静注维持麻醉。1．2药效学检测1．2．1感觉阻滞：以平头针刺法，硬膜外腔注药后10min内每1min测定一次痛觉消失平面，10min后每3min测定一次痛觉消失平面至30min。观察并记录感觉阻滞起效时间、最大头端扩散平面、阻滞完善时间、脊神经阻滞的节段数。1．2．2运动阻滞：注药后每3min测定一次运动阻滞直至30min，运动阻滞程度采用改良Bromage评分法进行测定。观察并记录运动阻滞起效时间，30min时的运动阻滞程度。1．2．3麻醉期间血液动力学监测所有患者入室均连接惠普多功能监测仪连续监测并记录注药前、注药后5、10、20、30、45、60、90、120、180、240min时的收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、平均动脉压（MAP）、心率（HR）、脉搏血氧饱和度（SpO2）和心电图（ECG）。同时记录麻醉期间的不良反应发生情况；术中出血量、输液量及尿量。1．3药动学检测1．3．1血浆LEVO浓度高效液相色谱（high-performance liquid chromatography，HPLC）测定方法色谱条件：分析柱为Hypersil ODS2 C18（5μm，200 mm×4.6 mm i．d．，柱号：E1617539）色谱柱，柱温：40℃，柱压：100-110 kg·cm-1；流动相：采用甲醇、水、二乙胺和冰醋酸混合溶液（体积比为300：100：0.4：0.2），流速1.2 ml·min-1；检测波长为210nm；灵敏度0.08 AUFS；定量方法：外标峰面积法。HPLC测定中血浆内源性物质对测定无干扰。LEVO的保留时间约为10.3min。1．3．2血浆样品的采集硬膜外开始注入LEVO即刻、5、10、20、30、45、60、90、120、180、240、360、600和840min分别取锁骨下静脉血3ml，Ⅰ组患者增加1440 min采血点，肝素抗凝后，离心10min(3500r·min-1)，分离血浆，置-20℃冰箱保存待测。1．3．3数据处理本试验所得LEVO血药浓度-时间数据，用中国药理学会数学药理委员会编制的3P97药动学软件经微机处理，选择最佳房室模型，绘出血药浓度-时间曲线，并求出药动学参数，血药浓度峰值(the peak plasma concentration，Cmax)和达峰时间(the time to reach maximum concentration，Tmax)直接取实测值，梯形法计算血药浓度-时间曲线下面积(Area under the curve，AUC0→t)。1．4统计学处理采用SPSS10.0统计软件，数值变量资料用（?）±s表示，采用两独立样本的t检（或t′检验）、秩和检验和方差分析，分类变量采用x2检验、精确概率法和秩和检验进行统计学处理；显著性检验水准取双侧α=0.05。2结果2．1一般情况两组患者一般资料以及硬膜外注药量、手术时间、失血量和输液量比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者的肝功能指标比较Ⅰ组总胆红素（TBIL），结合胆红素（CB），谷丙转氨酶（ALT），谷草转氨酶（AST），谷氨酰转移酶（γ-GGT），碱性磷酸酶（ALP）比Ⅱ组明显增高，差异有统计学意义（P＜0.05）。2．2两组药效学指标比较2．2．1感觉阻滞和运动阻滞两组感觉阻滞起效时间（4.26±1.71 vs 4.42±1.8）min，感觉阻滞完善时间（15.47±2.80 vs 15.46±3.03）min，最大头端扩散平面(T3.70±1.20 vs T3.90±1.45)，脊神经阻滞的节段数（13.30±2.19 vs 12.80±1.93）seg，运动阻滞起效时间（17.50±3.94 vs 18.13±3.48）min及30min时改良Bromage评分0／1／2／3例数（3／6／1／0 vs 1／8／1／0）均相似，两组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。2．2．2麻醉期间的血液动力学变化硬膜外注药后HR：两组均先增快后减慢，注药后5min和10min增快明显，与注药前比较，差异有统计学意义（P＜0.05），Ⅰ组其他各时点HR逐渐回落，与注药前比较，差异无统计学意义（P＞0.05），Ⅱ组在注药后45～180min后各时点减慢明显，与注药前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。Ⅰ组注药后10～90min各时点SBP、DBP及MAP均下降，Ⅱ组注药后10～60min各时点SBP、DBP及MAP均下降，与注药前比较，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），注药后其他各时间点SBP、DBP和MAP均有所回升，与注药前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。Ⅰ组注药10 min后各时间点DBP和MAP低于Ⅱ组，但两组间HR、SBP、DBP和MAP比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。ECG．注药前后ECG无明显变化。2．2．3麻醉期间不良反应情况Ⅰ组低血压、心动过缓发生率高于Ⅱ组，麻黄素、阿托品用量较大，与Ⅱ组比较差异无统计学意义（P＞0.05），其他不良反应发生率均较低，两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。2．3两组药动学指标比较2．3．1血中LEVO浓度的测定硬膜外开始注入LEVO后，在5～90min期间对应时刻血药浓度值，Ⅰ组低于Ⅱ组，120～240min期间对应时刻血药浓度值Ⅰ组高于Ⅱ组，但两组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05），在360～840min期间对应时刻血药浓度值Ⅰ组明显高于Ⅱ组，两组间比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。Ⅰ组半数病人硬膜外注药后1440min仍可测出血药浓度。2．3．2药动学参数比较两组血药浓度-时间数据经3P97软件进行曲线拟合和模型识别，以血药浓度-时间数据绘制血药浓度-时间曲线，均符合二房室开放模型。Ⅰ组和Ⅱ组的主要药动学参数t1／2ka，t1／2a，t1／2β，Tmax，Cmax，AUC0→t，Cl／F，V／F，K10，K12，K21分别为（0.05±0.06和0.09±0.05）h；（0.41±0.27和0.22±0.13）h；（7.79±2.68和4.63±1.11）h；（0.33±0.24和0.34±0.22）h；（0.72±0.26和0.79±0.19）mg·L-1；（4.02±1.84和2.79±0.65）mg·h·L-1；（0.46+0.24和0.58±0.16）L·h-1；（3.07±1.54和1.72±0.96）L·kg-1；（0.17±0.10和0.40±0.20）h-1；（0.08±1.85和2.64±3.32）h-1；（3.08±6.22和2.63±2.83）h-1。Ⅰ组t1／2β明显长于Ⅱ组，Ⅰ组V／F明显大于Ⅱ组，消除速率常数(K10及K12)Ⅰ组明显小于Ⅱ组，两组间比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）；AUC0→tⅠ组大于Ⅱ组，清除率（CL）Ⅰ组低于Ⅱ组，但两组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；表明肝功能异常对LEVO硬膜外麻醉的人体药动学特性有一定影响。3结论3．1 0.75％LEVO用于胸段硬膜外麻醉，肝功能正常患者和肝功能异常患者感觉和运动阻滞效果无明显差别。3．2 0.75％LEVO 1.8mg·kg-1胸段硬膜外麻醉，肝功能异常患者术中血液动力学稳定性较差，应加强循环功能的监测和管理。3．3 0.75％LEVO胸段硬膜外麻醉用于肝功能正常和异常患者时，其药-时曲线均符合二房室开放模型；肝功能异常患者用药后期血药浓度较高，药物代谢明显减慢。临床麻醉时应减少用药剂量，延长给药间隔时间，防止药物蓄积中毒。

论文目录

• 论文部分 肝功能异常患者左旋布比卡因硬膜外麻醉药效学和药动学
• 中文摘要
• 英文摘要
• 引言
• 材料与方法
• 结果
• 附图表
• 讨论
• 结论
• 参考文献（一）
• 综述部分 左旋布比卡因的药理学特性及临床研究进展
• 参考文献（二）
• 后记
• 中英文对照缩略词
• 致谢
• 在校期间发表论文