论文摘要
在校正DNA复制错误的生化途径中,错配修复通路(MMR)起至关重要的作用。依靠移除DNA新生链上的错误合成碱基,错配修复将DNA复制的忠实性提高了几个数量级。错配修复系统的缺失会造成突变表型和易于发生癌症。此外,错配修复也影响减数分裂和有丝分裂重组,DNA损伤信号传递,凋亡和某些细胞种类特异性的过程,比如淋巴细胞高频突变,类别转换和重复序列的扩增。错配修复和DNA复制是紧密相关的。本研究主要以大肠杆菌错配修复系统为研究对象,针对大肠杆菌DNA聚合酶Ⅲ是如何协同错配修复蛋白进行错修复的生化过程进行了探索和研究。我们首次发现大肠杆菌错配修复蛋白MutL能够和DNA聚合酶Ⅲ中组成Clamp loader的三个亚基δ,δ′,和γ相互作用,并且亲和常数显示它们之间的相互作用很稳定。这个结果暗示了MutL可能在招募DNA聚合酶Ⅲ亚基参与错配修复切除后在合成的过程中起到了重要作用;此外,MutL和Clamp loader亚基的相互作用受到ATP的调控;缺失突变试验还表明MutL的N端或者C端都能够和Clamp loader的三个亚基δ,δ′,和γ相互作用。这些新发现的相互作用,加上前人的研究,让我们绘制出大肠杆菌错配修复系统和DNA聚合酶Ⅲ亚基之间的联系网络。除了发现这些新的相互作用,我们还研究了MutS和DNA聚合酶Ⅲ亚基之一的βclamp之间相互作用的生物学功能。我们发现位于MutS的N端和C端的两个βclamp结合位点有着不同的生物学功能:C端的强结合位点让两个蛋白结合在一起,而N端的弱结合位点调控MutS,错配DNA和βclamp之间的关系。我们的实验证据表明,MutS C端βclamp结合位点可能是引导MutS跟随复制叉移动来寻找错配,而MutS N端βclamp结合位点着能够促使MutS结合错配之后和βclamp结合位点解离。这些发现对于理解MutS是如何找到错配并且开始启动错配修复的机制提供了线索。此外,我们还研究了错配修复系统之外的蛋白结合错配的特征以及错配修复关键蛋白MutL对不同类型DNA的结合,表明了除了已知的错配修复系统之外可能还存在着别的补充途径。
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