王甜甜朱艳琴（河南中医学院基础医学院450008）
【摘要】中药的免疫调节作用可以解释中药在抗炎、抗肿瘤等作用中的辅助效应，而且肿瘤免疫抑制是恶性肿瘤发生发展的重要机制。扶正为主方药具有保护血液系统，改善微循环，调节机体免疫功能的作用而被越来越多的应用于肿瘤的辅助治疗中。结合免疫功能的分子评估技术，使人体免疫功能状态真实而全面反映出来，为临床运用扶正方药抗肿瘤治疗提供了更多的理论支持。
【关键词】免疫抗肿瘤扶正中药分子研究
食管癌是常见的消化道恶性肿瘤，我国食管癌发病率、死亡率居世界首位，以手术为主的综合治疗是其主要的治疗手段[1]。近年来研究表明术后辅助化疗可提高患者的3年生存率，是食管癌综合治疗的重要组成部分。但是临床上却有相当一部分患者因为化疗的毒性反应较大而难以接受化疗或不能顺利完成化疗。因此探寻有效的综合治疗措施是提高食管癌患者生存质量、延长生存期的重要途径。中医药治疗是我国临床治疗肿瘤的一大特色，肿瘤的中西医结合治疗不但是国内肿瘤专家所采取的治疗方法，而且逐渐得到国际上学者的认可和接受。而研究在食管癌术后辅助化疗期间应用具有保护血液系统，改善微循环，调节机体免疫功能的滋阴、益气温阳等扶正为主方药可减轻化疗毒性反应、显著提高化疗完成率、改善免疫功能、提高患者的生活质量，使更多的食管癌患者从中受益[2]。
1研究背景及动态
中药的免疫调节作用一直是中药药理作用的研究热点,究其原因可能主要是由于中药的免疫调节作用有其独特的作用。另外,中药的免疫调节作用可以解释中药在抗炎、抗肿瘤等作用中的辅助效应[3]，而且肿瘤免疫抑制是恶性肿瘤发生发展的重要机制,其中对NK细胞免疫功能产生的抑制亦十分突出。抗瘤中药制剂具有低毒、不对机体免疫系统造成损伤的特点,可弥补其他抗瘤治疗方法在临床使用中的不足[4]。
1.1中药具有免疫调节作用的主要成分
1.1.1多糖类
多糖作为免疫活性成分对免疫功能的调节作用已经得到了证实。国内研究报道，当归多糖在体外能显著刺激人粒单系造血祖细胞的增殖，而且与细胞因子有显著的协同作用,具有类生长因子和协同生长因子的作用。羧甲基茯苓多糖，能诱导人外周血类淋巴细胞产生具有抗肿瘤和免疫效应的IFN-α、IFN-γ、IL-2、IL-6、TNF-α等物质。除此之外，罗勒多糖能调节DC表面CD80和HLA-DR的表达，使机体更好的发挥免疫监视和免疫应答能力,这可能是罗勒多糖发挥抗肿瘤免疫的机制之一[5]。中药多糖具有很好的免疫调节抗肿瘤作用,在一定剂量范围内能够增强机体免疫功能或使紊乱的机体免疫状态恢复正常，对多糖的进一步认识为抗肿瘤免疫药理研究提供了新的视角。
1.1.2苷类、生物碱类
中药成分中的苷类化合物也是重要的免疫调节物质，如人参皂苷能加速抗体产生，使癌症患者体内的IgM2增加，促进淋巴细胞转化，增强网状内皮系统功能[6]。生物碱是一类来源于中草药的含氮有机物，如苦豆草中分离到的总生物碱能增强巨噬细胞的吞噬功能，从而增强机体的免疫能力，其药理作用表现为改善微循环、调节机体免疫功能、增强吞噬细胞功能等。
中药单方提取大多数都是以某一成分为指标,然后去研究其化学成分及其机理,而机体是一个多靶点、多层次、非线性的免疫系统,仅仅单方成分无法达到整体的免疫效果,随着中药现代化进程的加快,中药免疫复方的研究越来越受到重视，也将有越来越多的中药制剂被应用到食管癌的治疗中[7]。
1.2不同类别中药免疫作用
肿瘤宿主的免疫力,尤其是机体的细胞免疫功能与肿瘤的发生、发展有密切关系。肿瘤能在人体内发生并持续发展是由于肿瘤在和宿主的免疫系统的对抗过程中，形成了多重免疫逃逸机制，一方面通过自身突变、修饰等手段，隐藏或缺失宿主识别的靶点，逃避宿主免疫系统的监视；另一方面，通过释放一系列免疫抑制性或炎症性介质诱导免疫细胞耐受，或通过诱导产生免疫抑制细胞抑制免疫[8,9]。
长期以来，国内外研究均表明在T细胞中存在抑制亚群，能显著下调免疫应答，并在肿瘤位点产生免疫耐受[10]。益气活血组方苏木+黄芪较其单纯活血药成分苏木有较好的抑瘤、抗转移、下调CD4+CD25+细胞及相关调控分子表达的作用，提示苏木+黄芪可通过影响荷瘤小鼠调节性T细胞及相关调控分子表达改善体内存在的免疫耐受状态，而其在淋巴组织和肿瘤微环境中都表现出作用，也为中药的全身调节特点提供了佐证[11]。蛹虫草(CCM)是我国传统补益类中药,现代药理研究表明,虫草主要通过免疫调节机制发挥其生物学作用。CCM可能通过降低TGF-β的表达从而减少Treg的表达,部分恢复局部组织的抗肿瘤免疫反应[12]。
1.3对肿瘤的免疫学研究
许多中药从整体水平发挥了显著的免疫调节作用，近年来也从细胞、分子、基因等不同水平对其机理进行了大量的探索。迄今已知,可为肿瘤细胞分泌的免疫抑制分子约有20余种[13],其中报道较多且免疫抑制作用较强的有:转化生长因子-β1(TGF-β1)、前列腺素E2(PGE2)、血管内皮生长因子(VEGF)、白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-4(IL-4)和环氧合酶(COX-2)等。
此外，通过抑制荷瘤机体NK、T细胞免疫从而逃避免疫监视,是结直肠癌发生、发展的重要机制[14]。还有研究不仅指出一个体内系统中nTreg细胞和肿瘤细胞之间的联系可以被勘探出还能够揭露出肿瘤免疫逃避异常的方面[15]。因此,研究下调肿瘤免疫抑制,是开发抗瘤药物、明确其抗瘤机制和指导临床合理应用的重要方面。
2扶正抑癌中药在肿瘤免疫中的作用
2.1从免疫平衡探讨肿瘤防治
肿瘤免疫治疗的目的是激发或调动机体的免疫系统，提高机体的免疫功能,从而达到抗肿瘤的效果。而中医理论认为恶性肿瘤患者机体的正气受损（免疫功能受到抑制），而邪毒未消，故病情容易复发或转移[16]。免疫平衡观包含中医药关于机体的免疫调节理论和系统平衡思想，以调节个性化机体的免疫功能为核心，充分发挥中医药在微观调节与宏观辨证方面的结合优势，针对不同个体进行相应免疫调节，达到驱邪外出的目的[17]。
扶正抑癌中药可通过改善免疫器官功能、促进免疫器官发育，促进机体非特异性免疫功能、激活单核巨噬细胞和天然杀伤细胞，促进细胞因子IFN、白介素、TNF生成、调节红细胞免疫功能，促进T淋巴细胞增殖分化、改变T细胞亚群的比例、促进B淋巴细胞增殖、分化和免疫球蛋白的产生，增强机体特异性免疫功能，达到免疫调节作用[18]。
2.2扶正中药在其他免疫性疾病中的作用
近些年来，在药物成分方面，发现一些中草药中的多糖、蛋白质以及萜类物质可以提高免疫功能。小柴胡汤及其配伍药群具有抗炎效用，能抑制角叉菜胶诱导的白细胞浸润、游走和活化，对抗炎性渗出，降低血清中炎性趋化因子IL-8的水平，发挥明显的抗炎功效，对胸膜炎具有显著的防治作用。甘草提取物甘草甜素可明显抑制二硝基氟苯诱发的小鼠接触性超敏反应。此外，黄芪能够降低致敏豚鼠血清中IL-4的水平，从而抑制B细胞中IgE的过量产生，对Ⅰ型超敏反应起到治疗的效果[19]。
其中，中医药参与艾滋病的治疗已经有20多年的历史，AIDS的根本问题是HIV对宿主免疫系统的破坏,由于HIV的宿主细胞为免疫细胞,通过使宿主免疫细胞数量进行性减少和功能受损,并引起免疫激活而摧毁人体免疫系统,从而导致病程的发展和各种机会性感染的发生,最终导致患者死亡。所以,如何发挥中药的优势,在提高艾滋病病人免疫细胞数量的同时,进一步恢复其免疫功能,在艾滋病的治疗中具有现实意义。
3消化道肿瘤患者免疫分子研究
肿瘤标志物(tumormarker，TM)的检测在肿瘤的诊断和治疗过程中均起着非常重要的作用。多年来应用于临床检测的TM，常使用单指标，并存在特异性不强、灵敏度低等不足。目前，临床上常用相关TM进行联合检测，虽提高了肿瘤诊断的灵敏度及准确性，但联合检测使用的放射免疫分析(radioimmu-noassay，RIA)、酶标记免疫分析(enzymeimmunoas-say，EIA)和化学发光免疫分析等费用昂贵，需要的标本血清量较大，且操作不便，限制了临床的广泛应用。
加拿大多伦多大学孙佩珠教授研究并建立了免疫功能的分子评估技术，采用多重PCR和DNA片段分析方法，检测T淋巴细胞抗原受体（TCR）和B淋巴细胞VDJ基因重排，以监测外周血中T、B淋巴细胞克隆的种类、数量及免疫应答潜能，真实而全面的反映人体免疫功能状态，目前该技术在加拿大已成功应用于肾病患者免疫功能的检测和临床诊断中[20]。因此，将最新分子免疫检测技术推广应用于中药对消化道肿瘤患者淋巴细胞多态性的研究，采用T/B淋巴细胞TCR/VDJ基因重排检测技术，监测血液T、B淋巴细胞克隆群组变化，揭示复方中药抗癌作用的免疫机制，进而更好的治疗消化道肿瘤患者。
4展望
随着临床研究的深入，中医药辅助治疗食管癌已经取得了较好的疗效。同时，中医药在阻断治疗癌前病变，预防食管癌的发生，以及在综合治疗中的减毒增效方面都表现出了其独到的优势。但总的来说，目前中医药防治食管癌仍处于探索阶段。应用扶正抑癌中药促进免疫细胞或因子增殖的机制和中医扶正抑癌理论与肿瘤免疫学之间的对比研究等方面也相对薄弱，更需进一步探讨。总之，在已得到的成果的基础上继续大胆探索，反复实践，为临床灵活而广泛地运用扶正方药抗肿瘤治疗提供了更多的理论支持。
参考文献
[1]王丹.以手术为主的食管癌综合治疗进展[J].实用癌症杂志.2007，22（1）：108-110.
[2]徐明.参芪扶正注射液在食管术后辅助化疗期间应用的临床研究[D].辽宁:辽宁中医药大学，2010.
[3]刘辉，郭月秋.基于中药免疫组学对中药方剂免疫调节作用的评估[J].中国中药杂志，2008，33（24）：2958-2960.
[4]崔澂，李保红，王润田.不同类别抗瘤中药制剂逆转结直肠癌NK免疫功能抑制的比较研究[J].白求恩军医学院学报，2010,8(2):86-88.
[5]GuoWQ,YangMX,QuX,etal.TheeffectofQcimumbasilicumpolysaccharideonthesurfacemoleculesexpressionlevelofhumanmonocyte-deriveddendriticcells[J].ChineseJournalofImmunology,2006,9:827-830.