论文摘要
目的:1.通过OVX结合注射D-gal建立复合因素AD动物模型,阐明雌激素剥夺和氧化应激在AD发生发展中的协同作用;2.研究与探索星形胶质细胞参与此AD模型的发病过程及机制。方法:1.3月龄雌性SD大鼠,随机分为对照组（C）、OVX结合注射D-gal模型组（O+D）、单纯OVX组（O）、单纯注射D-gal组（D）和17-β雌二醇替代治疗组（O+D+E）,6周后进行行为学测定、基底前脑胆碱能神经元ChAT免疫组化染色、海马区Aβ免疫组化染色、海马及皮质电镜超微结构观察和脂褐素与突触的定量分析来验证此模型。2.应用此模型（O+D）,以2周和6周为观察时间点,通过海马区GFAP的免疫组化染色和western-blotting检测、GSH的生化检测、AChE组织化学染色与光密度分析及AChE活性测定、突触和血-脑屏障周围超微结构观察以及HRP通透性实验来研究星形胶质细胞在此模型中的病理改变与功能障碍。结果:1.与C组相比,O+D组、O+D+E组、D组、O组均出现不同程度的行为学和病理学损害,以O+D组损害最为明显,具体表现为:（1）开场实验中,穿越格数明显减少;Y型迷宫达到学会标准的测试次数增多;跳台实验中,错误次数增加、潜伏期缩短。（2）在MS、NDB区域的ChAT免疫阳性胆碱能神经元明显减少,染色变浅,突起变短。（3）在海马的齿状回、CA1和下托观察到了其他组没有出现的细胞内Aβ沉积。（4）超微结构损害:细胞核变形扭曲;核内染色质聚集成不规则的高电子密度的块状;核膜破裂、不完整;胞浆内含有大量脂褐素、次级溶酶体;线粒体出现肿胀扭曲、变形,嵴断裂、空泡样变;细胞质内出现类似NFT改变;大量变性的突触结构。脂褐素数量明显增加,突触数量明显减少。2.（1）与C组和2w O+D组相比,6w O+D组大鼠在水迷宫行为学实验中,到达平台的潜伏期明显延长;穿越平台次数和在目标象限时间明显减少,而C组与2wO+D组大鼠之间没有统计学差异。（2）与C组和2w O+D组大鼠相比,6w O+D组大鼠在海马区出现了明显的胆碱能纤维终末的密度下降与AChE活性降低,而C组与2w O+D组大鼠之间没有统计学差异。（3）与C组相比,2w与6w O+D组大鼠海马区GFAP水平明显增加,但两组间没有统计学差异。（4）与C组和2w O+D组相比,6w O+D组出现了明显的GSH水平的降低。而2w O+D组则观察到了GSH水平的轻度升高,但与C组相比并没有明显的差异。（5）在2w和6wO+D组大鼠海马区出现了广泛的星形胶质细胞活化。与C组静息态星形胶质细胞细长的突起相比,两组O+D活化的星形胶质细胞胞体肥大,突起增粗深染,呈高度分支状;此外,许多6w O+D组GFAP阳性的星形胶质细胞出现了胞体类似崩解的退行性改变。（6）电镜结果显示6w O+D组大鼠海马内星形胶质细胞出现了糖原颗粒和胶质纤维丝的聚集或缺失、线粒体的肿胀或分布异常为特征的退行性改变。尤其在海马突触密集的区域,水样变性的星形胶质细胞突起高度肿胀,包绕着变性的突触结构。此外,在许多2w和6w O+D组大鼠海马脑毛细血管周围包绕着许多肿胀的星形胶质细胞终足。尤其在6w O+D组大鼠毛细血管内皮细胞出现扭曲变形和空泡化。上述病理改变并没有在C组出现。（7）6w O+D组大鼠的海马及大脑皮质的一些区域出现了血管周围区域HRP的泄漏。而在C组HRP反应产物则分布在血管内,没有明显的外泄。结论:1.雌激素剥夺和氧化应激在AD发生发展中的协同作用。2.OVX结合注射D-gal可以作为一个较好模拟AD病症的动物模型。3.星形胶质细胞在此模型病变的发生发展中起到了重要作用。
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