随机过程在非平衡态统计物理和系统生物学建模中的应用

论文摘要

本文一方面是把随机过程模型应用到近代非平衡态统计物理中,从定义到性质给出了一套相对完整的数学理论;另一方面是把随机过程模型应用到系统生物学中,详细总结了生物化学系统的随机建模方法,并深入探讨了酵母细胞环布尔网络模型、简单单分子酶动力学模型以及磷酸化去磷酸化生物开关模型的性质。首先,我们把[91,153,154,155,157]中的概念和结论推广到非时齐马氏链的情形,并引入了瞬时可逆性和瞬时熵产生率的概念,而且讨论了这二者之间的关系。同时,我们还讨论了环上的周期性非时齐生灭马氏链作为布朗马达模型最关心的量—-旋转数。我们发现当该生灭马氏链瞬时可逆或周期可逆时,它的旋转数都等于零。更进一步,我们还给出了瞬时熵产生率的测度论定义。紧接着,我们以非时齐马氏链和非时齐扩散过程为模型,定义并证明了其中的推广Jarzynski等式,并且还通过把该结论应用到物理学家和化学家的工作上,阐明了它的物理意义,其中包括Jarzynski和Crooks的开创性工作,Hummer和Szabo的工作,Hatano-Sasa等式以及钱纮关于化学计量学系统中Gibbs自由能差的工作。然后,我们关注的是一般随机过程的Evans-Searles型暂态涨落定理[167],严格证明了样本熵产生的暂态涨落定理对于非常一般的随机过程都成立,并不需要马氏性、平稳性以及时齐性的条件,从而很好地确信了该理论的广泛适用性;然后对于很多随机过程模型检验了该定理的条件,包括时齐,非时齐马氏链和一般的平稳扩散过程。其中,关于非时齐马氏链和一般扩散过程样本熵产生的暂态涨落定理都是新的结论,之前还没有被讨论过。近些年来,由于人类基因组计划的成功实施和众多模式生物材料如果蝇等100余种生物全基因组序列相继被测定,以及随之而来的各种“组学”的推动,系统生物学迅速崛起,成为21世纪初生命科学领域的大事件。在生物体内的噪声越来越得到重视和研究的时候,如何定量的描述随机模型中的同步化行为就变得越来越重要,因为极限环以及固定相位差的概念在随机模型中将不再成立。因此,需要研究随机模型中对应于确定性模型极限环概念的合理推广;而在关于开系统非平衡定态的数学理论[91]中,环流恰好可以扮演这样一个角色。于是,我们就把环流理论应用于2004年李等[116]建立的酵母细胞环布尔网络模型中,得到其同步化行为的完整刻画,并且比较了环流理论和功率谱方法的联系。另一方面,由于单分子实验技术的快速发展,在实验中追踪单个的分子已经成为可能[119,187,188,189]。我们详细讨论了三状态可逆Michaelis-Menten酶动力学模型,定义了环流、环等待时间和步进概率等概念并详细探讨它们之间的相互关系。然后,我们证明了推广Haldane等式,并将所有结论推广到n状态的情形,同时详细对比了前人在理论和实验方面的诸多工作[15,101,106]。蛋白质磷酸化和去磷酸化过程是生物信号传输过程中非常重要的一类生化反应,并有多种酶参与其中。蛋白质的生物活性经常是被磷酸化过程所激活,而被去磷酸化过程所关闭,所以这样的ATP ?ADP环（PdPC）过程就是在传输着生物信号,被称为控制着信息流的“生物开关”。我们研究了时间合作现象的基本概念和理论,然后把它应用到磷酸化和去磷酸化环的简单开关以及超灵敏度开关上;我们的想法是把PdPC中出现的合作现象通过其完整的化学主方程求出一个近似模型,通过能量参数（γ= 1）和前人的工作相衔接。为说明这种做法的合理性,我们用了一些初等数学运算和计算机模拟,而不去牵涉过多的数学。最后,我们通过分析若干个经典结构合作模型,得到了时间合作现象和结构合作现象数学上的等同性,这也正是我们称这种现象为“时间合作”的原因。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 综述
• 1.1 非平衡态统计物理发展及其数学理论
• 1.2 系统生物学建模及其应用
• 第一部分 随机过程理论在非平衡态态统统计物理中的应应用用
• 第二章 非时齐马氏链的瞬时可逆性和瞬时熵产生
• 2.1 定义和构造
• 2.2 可逆性和熵产生
• 2.2.1 瞬时可逆性和瞬时熵产生率
• 2.2.2 周期性非时齐马氏链和周期可逆性
• 2.3 瞬时熵产生率的测度论定义
• 2.4 注记和例子
• 2.4.1 关于完全周期可逆性
• 2.4.2 离散时间马氏链情形
• 第三章 非时齐马氏链中的推广Jarzynski等式
• 3.1 推广Jarzynski等式的数学理论
• 3.2 物理意义及其应用
• 3.2.1 Jarzynski和Crooks的开创性工作
• 3.2.2 Hatano和Sasa的工作
• 3.2.3 钱纮的工作
• 3.3 离散时间非时齐马氏链的情形
• 第四章 非时齐多维扩散过程中的推广Jarzynski等式
• 4.1 推广Jarzynski等式的数学理论
• 4.1.1 非时齐扩散过程的基本性质
• 4.1.2 推广Jarzynski等式的证明
• 4.2 物理意义及其应用
• 4.2.1 推广Hummer和Szabo的工作
• 4.2.2 推广Hatano和Sasa的工作
• 第五章 一般随机过程中样本熵产生的暂态涨落定理
• 5.1 数学理论
• 5.2 应用
• 5.2.1 时齐马氏链
• 5.2.1.1 离散时间参数
• 5.2.1.2 连续时间参数
• 5.2.2 非时齐马氏链
• 5.2.2.1 周期性非时齐马氏链
• 5.2.2.2 离散时间参数
• 5.2.2.3 连续时间参数
• 5.2.3 一般平稳扩散过程
• 第二部分 随机过程理论在系统生物学建模中的应应用用
• 第六章 生物化学系统建模方法一览
• 6.1 质量作用定律和化学主方程
• 6.2 化学主方程的扩散近似和化学Langevin方程
• 6.3 来自于糖酵解反应和化学振荡的例子
• 6.4 一类特殊生物化学系统的亚宏观描述
• 6.5 环流理论和闭生物路径
• 6.6 亚宏观描述的应用
• 6.7 其它
• 第七章 酵母细胞环随机布尔网络模型的同步化和随机极限环
• 7.1 确定性和随机性布尔网络模型的分类及其关系
• 7.2 随机布尔网络模型的非平衡定态数学理论
• 7.3 随机酵母细胞环调控网络中的同步化行为
• 7.3.1 随机酵母细胞环调控网络模型
• 7.3.2 细胞网络中的同步化和优势环流量
• 7.4 结论和进一步讨论
• 第八章 单分子酶动力学：环等待时间和推广Haldane等式
• 8.1 单分子酶动力学：环流和非平衡定态
• 8.2 环等待时间和推广Haldane等式
• 8.2.1 平均环等待时间
• 8.2.2 步进概率
• 8.2.3 推广Haldane等式
• 8.3 推广到n步骤环
• 8.3.1 环流和非平衡定态
• 8.3.2 环等待时间
• 8.3.3 步进概率
• 8.3.4 推广Haldane等式
• 8.4 实验和理论证据
• 8.5 进一步讨论
• 第九章 磷酸化和去磷酸化（PdPC）开关中灵敏度的本质: 非平衡定态、化学主方程和时间合作现象
• 9.1 时间合作现象
• 9.1.1 确定性模型
• 9.1.2 随机模型：化学主方程
• 9.1.3 噪声强度估计：线性噪声近似（敏感度和Fano factor）
• 9.2 PdPC开关中灵敏度的时间合作本质
• 9.2.1 完整模型
• 9.2.1.1 确定性模型
• 9.2.1.2 化学主方程模型
• 9.2.1.3 非平衡定态分析
• 9.2.2 简化模型
• 9.2.2.1 简化模型的合理性
• 9.2.2.2 基本分析及其非平衡态本质
• 9.2.3 主方程与简单PdPC开关
• 9.2.3.1 一阶线性近似理论分析
• 9.2.3.2 随机模拟
• 9.2.4 主方程与超灵敏度PdPC开关
• 9.2.4.1 零阶近似理论分析
• 9.2.4.2 随机模拟
• 9.3 和结构合作现象数学上的等同性
• 9.3.1 位点间相互作用模型
• 9.3.1.1 有相互作用的两个位点
• 9.3.1.2 N个独立的不同位点
• 9.3.2 对称模型（Symmetric model）
• 9.3.2.1 两个位点
• 9.3.2.2 N个位点
• 9.3.2.3 添加效应物（effector）的情况
• 9.3.3 序贯模型（Sequential model）
• 9.3.3.1 二聚物
• 9.3.3.2 正方形四聚物
• 9.4 结论
• 结论
• 参考文献
• 附录A 从化学主方程推导出连续时间马氏链的亚宏观描述
• 附录B 推广Haldane等式的严格证明
• 附录C PdPC开关常微分模型只有唯一合理不动点的证明
• 附录D 主方程模型定态概率分布的推导
• 致谢