糖皮质激素对哺乳动物外周生物钟调控作用的研究

论文摘要

糖皮质激素是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素,在调控机体内稳态、物质代谢等方面发挥着重要的生理功能,并广泛应用于临床,但是长期使用该类药物会引起一系列毒副作用,对于糖皮质激素类药物的使用进行时间药理学研究的重要性和必要性已经不言而喻。近年研究表明,糖皮质激素的节律性分泌主要受生物钟母钟控制,它既是体内母钟的时间输出信号,又能将母钟的时间信号传递给子钟,调控子钟的时间,促进母钟与子钟时间同步,具有防止机体内环境生物钟时间“错点”的功能。然而有关时差反应中利用糖皮质激素调控外周生物钟时间同步的研究却是罕有报道。因此,本项目首先研究了正常情况下雄性Wistar大鼠体内糖皮质激素的分泌节律,在此基础上探索不同时间的外源性糖皮质激素刺激对肝脏和心脏等外周生物钟基因以及肝脏中糖代谢相关基因表达水平的影响,最后在人为时差条件下研究了不同时间激素刺激对外周生物钟的时差适应能力的影响。研究表明：正常情况下,糖皮质激素不是机体维持节律所必需的,但缺少糖皮质激素会引起各外周生物钟基因以及肝脏中糖代谢相关基因的振幅下降。糖皮质激素刺激可以在短时间内显著改变外周生物钟基因以及肝脏中糖代谢基因表达水平的变化,调控作用具有组织和基因特异性,此外一天不同时间的激素刺激对生物钟基因和糖代谢基因的表达调控效果也不相同。连续7天的糖皮质激素刺激可以有效改变各外周生物钟基因和肝脏中糖代谢基因的表达时相,在糖皮质激素分泌的峰值时间刺激可以引起生物钟基因表达时相的后移,在分泌的谷值时间刺激可以引起时相的前移,而在分泌的峰谷间期刺激可以维持生物钟的相对稳定。结合时间药理学的相关原理,在这个时间点用药引起的相关毒副作用可能也是最小的,是比较合理的用药时间。在人为的时差条件下,不同时间的糖皮质激素刺激可以有效改变外周生物钟适应时差的能力,在糖皮质激素新的预期分泌峰值时间点注射糖皮质激素可以加速外周生物钟的重置速度,而在其新的预期分泌谷值时间注射会使外周生物钟的重置速度减慢。糖皮质激素对时差反应中的行为活动节律变化也有显著影响,通过改变糖皮质激素的刺激时间,可以加快或减慢昼夜活动比的恢复速度。因此,通过改变糖皮质激素的节律即选择性的抑制或促进糖皮质激素的合成来调控机体生理节律,以达到减轻时差反应的效果,在将来可能由于其较小副作用而成为一个倍受青睐的减轻时差反应的方法。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 缩略词表
• 第一章 引言
• 1.1 生物钟简介
• 1.1.1 生物钟的基本结构
• 1.1.2 生物节律的产生机制
• 1.2 糖皮质激素及其生理作用
• 1.3 糖皮质激素与生物钟基因表达调控的相互影响
• 1.3.1 糖皮质激素对生物钟基因表达调控的影响
• 1.3.2 生物钟对糖皮质激素的影响
• 1.4 光照对肾上腺基因表达及糖皮质激素分泌的影响
• 1.5 光照、食物、糖皮质激素和生物钟之间的相互关系
• 1.6 本研究的目的及内容
• 1.6.1 研究的目的和意义
• 1.6.2 研究的目标和内容
• 第二章 糖皮质激素对维持大鼠正常生理节律的作用研究
• 2.1 前言
• 2.2 材料与方法
• 2.2.1 实验材料
• 2.2.2 实验设计与方法
• 2.2.3 数据统计分析
• 2.3 结果
• 2.3.1 正常情况下大鼠体内皮质酮的分泌节律
• 2.3.2 肾上腺摘除对大鼠肝脏生物钟基因表达的影响
• 2.3.3 肾上腺摘除对大鼠肝脏糖代谢相关基因表达的影响
• 2.3.4 肾上腺摘除对大鼠心脏生物钟基因表达的影响
• 2.4 讨论
• 2.5 小结
• 第三章 糖皮质激素对大鼠外周生物钟基因表达水平和时相调控能力的研究
• 3.1 前言
• 3.2 材料与方法
• 3.2.1 实验材料
• 3.2.2 实验设计与方法
• 3.2.3 数据统计分析
• 3.3 结果
• 3.3.1 肝脏生物钟基因对糖皮质激素的应答能力研究
• 3.3.2 肝脏糖代谢基因对糖皮质激素的应答能力研究
• 3.3.3 心脏生物钟基因对糖皮质激素的应答能力研究
• 3.3.4 糖皮质激素对肝脏生物钟基因时相调控能力研究
• 3.3.5 糖皮质激素对肝脏糖代谢基因时相调控能力研究
• 3.3.6 糖皮质激素对心脏生物钟基因时相调控能力研究
• 3.4 讨论
• 3.5 小结
• 第四章 糖皮质激素对大鼠外周生物钟适应时差能力的研究
• 4.1 前言
• 4.2 材料与方法
• 4.2.1 实验材料
• 4.2.2 实验设计与方法
• 4.2.3 数据统计分析
• 4.3 结果
• 4.3.1 糖皮质激素对肝脏生物钟适应时差能力的影响
• 4.3.2 糖皮质激素对心脏生物钟适应时差能力的影响
• 4.3.3 糖皮质激素对大鼠行为活动的影响
• 4.3.4 伪手术后大鼠体内皮质酮的分泌节律
• 4.4 讨论
• 4.5 小结
• 结论与创新点
• 结论
• 创新点
• 参考文献
• 致谢
• 攻读学位期间发表的学术论文