论文题目: 7-氨基头孢烷酸反应结晶过程研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 化学工程
作者: 王水
导师: 王静康
关键词: 反应结晶,结晶热力学,结晶动力学,聚结,光透消光法,分形,润湿
文献来源: 天津大学
发表年度: 2005
论文摘要: 7-氨基头孢烷酸(7-amino-cephalsporanic acid,简称7-ACA)是用于生产半合成头孢类抗生素的重要母核。随着头孢类药物市场的扩大,对7-ACA的需求量迅速增长,同时对7-ACA的质量也提出了更高的要求。结晶单元是决定产品质量的关键步骤,本文对7-ACA反应结晶过程进行了系统的研究。利用TREOR90指标化程序对7-ACA结晶产品粉末衍射数据进行指标化,确定了晶胞参数、所属晶系及空间群;用分子设计软件Cerius2计算得到7-ACA晶胞空间结构,采用BFDH模型和AE模型对7-ACA理论晶习进行预测。通过红外光谱及粉末衍射数据分析,表明在酸性和碱性结晶条件下制备晶体的微观结构和化学组成相同。通过SEM和粒度分析仪对酸性和碱性结晶条件下结晶样品聚结度进行研究,考察了在酸性结晶条件下搅拌速率对7-ACA聚结度的影响;通过对酸性结晶条件与碱性结晶条件下样品的SEM照片的灰度分布研究,发现两种结晶条件下7-ACA晶体形态符合分形结构特征;利用盒子维法求得两种结晶条件下的样品的分形维数,根据晶体结构的分形维数对聚结过程机理进行推测。实验测定了浆液中7-ACA颗粒的Zeta电位,得到7-ACA颗粒Zeta电位等电点,然后对晶体颗粒表面带电性质进行推测。利用毛细管升高法,测定了在酸性结晶条件和碱性结晶条件下样品对丙酮和水的润湿性,再结合两种样品的X射线粉末衍射和红外衍射图谱,对晶体表面的官能团做了相应的推测。结晶热力学是决定结晶收率的基本依据。本文应用光透消光法测定了7-ACA在纯水以及丙酮-水混合溶剂中的溶解度,并考察了温度,pH值及溶剂配比对溶解度的影响。对7-ACA在丙酮-水混合溶剂中溶解度通过R-K方程与λh方程进行关联,通过线性和非线性最小二乘法回归得到模型参数。实验研究了酸性条件和碱性条件下介稳区宽度,考察了加入晶种对介稳区的影响。利用浓度与pH值的关系测定了7-ACA电离常数pK1与pK2,同时计算得到不同温度下7-ACA等电点。结晶动力学是结晶操作和结晶器设计与放大的基础。本文对7-ACA结晶过程进行了理论分析,根据结晶过程的特点同时结合过程的可操作性,利用间歇动态法对7-ACA反应结晶过程的动力学进行了实验测定;确定了7-ACA反应结晶过程晶体成核、生长和聚结速率方程。在热力学和动力学研究的基础上,根据粒数衡算方程,结合质量衡算方程,建立了7-ACA反应结晶过程的数学模型,并利用数值方法对模型进行模拟求解。以模型计算与实验研究相结合的方式研究了温度、搅拌速率、7-ACA溶液流加速率及晶种加入对7-ACA晶体产品的粒度分布、晶习及产品质量的影响,提出了7-ACA反应结晶过程新工艺,并确定了经验优化操作时间表。至今未见有同样研究内容在国内外的杂志上报道。
论文目录:
第一章 前言
1.1 本文研究背景
1.2 本文工作
第二章 7-ACA 生产过程综述
2.1 7-ACA 生产过程
2.1.1 化学裂解法
2.1.2 酶法裂解
2.2 小结
第三章 晶体结构与晶习研究
3.1 理论基础
3.1.1 晶体微观结构
3.1.2 晶体微观结构的测定
3.1.3 晶体宏观结构晶习预测
3.2 实验部分
3.2.1 实验药品与装置
3.2.2 实验过程
3.3 实验结果与讨论
3.3.1 结晶方法的影响
3.3.2 7-ACA产品的仪器分析
3.4 晶体结构的确定
3.4.1 7-ACA晶体微观结构的确定
3.5 7-ACA晶习
3.6 小结
第四章 7-ACA聚结过程研究
4.1 文献综述
4.1.1 聚结模型
4.1.2 聚结率
4.1.3 分形
4.1.4 表面ζ电位
4.1.5 润湿
4.2 实验部分
4.2.1 实验药品及仪器
4.2.2 实验方法
4.3 结果与讨论
4.3.1 pH值对产品聚结的影响
4.3.2 搅拌对产品聚结的影响
4.3.3 7-ACA晶体自相似性
4.3.4 7-ACA晶体的分形维数
4.3.5 7-ACA 结晶过程Zeta 电位
4.3.6 7-ACA样品润湿性测定
4.4 小结
第五章 7-ACA结晶热力学研究
5.1 文献综述
5.1.1 7-ACA的溶解度
5.1.2 溶解度的关联
5.1.3 溶液的过饱和
5.1.4 介稳区
5.2 溶解度测量
5.2.1 溶解度测量方法
5.2.2 溶解度测量-光透消光法
5.3 实验部分
5.3.1 实验原料及仪器
5.3.2 消光系数测定
5.3.3 溶解度测定
5.3.4 介稳区测定
5.4 实验结果与讨论
5.4.1 消光系数随光程距离变化
5.4.2 消光系数随质量浓度变化
5.4.3 光透消光法验证
5.4.4 7-ACA不同溶解度测定方法比较
5.4.5 温度对7-ACA 在纯水中溶解度的影响
5.4.6 离子强度对7-ACA 溶解度的影响
5.4.7 7-ACA在丙酮-水混合溶剂中的溶解度
5.4.8 pH 值对7-ACA 溶解度的影响
5.4.9 7-ACA结晶介稳区
5.5 7-ACA溶液物理性质的测定
5.5.1 电离平衡常数测定
5.5.2 黏度测定
5.5.3 实验结果与讨论
5.6 小结
第六章 7-ACA结晶动力学研究
6.1 理论基础
6.1.1 结晶成核
6.1.2 晶体成长
6.1.3 二次过程
6.2 结晶动力学的测试方法
6.2.1 间歇动态法测定动力学参数
6.2.2 分级法
6.2.3 7-ACA结晶动力学模型的建立与求解
6.3 实验过程
6.3.1 试剂
6.3.2 实验装置及流程图
6.3.3 实验步骤
6.3.4 实验数据的测定
6.4 实验结果与讨论
6.4.1 酸性条件7-ACA 结晶新工艺动力学参数
6.4.2 7-ACA结晶动力学的影响因素
6.5 小结
第七章 7-ACA结晶工艺与过程优化研究
7.1 7-ACA结晶工艺
7.1.1 文献综述
7.1.2 7-ACA 酶法裂解结晶工艺的比较
7.1.3 实验部分
7.1.4 实验结果与讨论
7.2 结晶过程的优化
7.2.1 文献综述
7.2.2 模型建立与求解
7.2.3 模型模拟结果
7.3 7-ACA结晶最优操作时间表
7.4 小结
第八章 结论与建议
8.1 结论
8.2 建议
符号说明
参考文献
附录
发表文章
致谢
发布时间: 2006-05-24
参考文献
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