论文摘要
目的:雷洛昔芬是第二代雌激素受体调节剂,在骨骼方面起到雌激素样作用,在子宫和乳腺起到抗雌激素作用,广泛用于预防和治疗绝经后骨质疏松症。由于雷洛昔芬加重血管舒缩症状,导致用药依从性差。雌激素治疗可以有效预防低雌激素导致的骨质丢失,是预防绝经后骨质疏松症的常用药物。雌激素有效缓解更年期症状,但对子宫和乳腺有刺激作用。雷洛昔芬与雌激素在骨骼上具有相似的保护作用,在不良反应方面又相互抵消,因此人们设想能否将雷洛昔芬与雌激素联合起来使用,以达到最佳的雌激素受体激动剂和拮抗剂的效应。对去势大鼠的研究证实,雷洛昔芬和雌激素联合应用不减弱对骨骼的保护作用,对子宫、乳腺、主动脉无损害。但两药合用对于血栓前状态的影响如何,是否影响血栓形成还不清楚。本研究通过建立绝经大鼠模型,将雷洛昔芬与不同剂量的结合雌激素配伍,观察两药合用对血栓前状态的影响,探索两药合用的安全性。方法:选择9-10月龄中年雌性SD大鼠,行双侧卵巢切除术造成绝经模型。术后1周开始药物干预,共10周。采集血标本,检测血浆FIB水平、ATⅢ活性、PAI-1水平、D-D水平、vWF抗原水平、血浆NO浓度以及PGI2和TXB2水平。结果:绝经导致血浆FIB、PAI-1水平升高,血浆ATⅢ活性增加,但不改变血浆D-D水平;绝经导致血浆NO水平显著下降,vWF抗原水平升高,而血浆PGI2和TXA2的水平同步升高。凝血和抗凝血方面,RLX组的血浆FIB水平显著高于绝经后对照组,CEE组的血浆FIB水平高于绝经前基线组,但与绝经后对照组持平;RLX组的血浆ATⅢ活性显著高于绝经前水平,与绝经后对照组持平,CEE组则接近绝经前水平。两药合用,血浆FIB水平与RLX组相似;ATⅢ活性介于RLX组和CEE组之间,也就是说,在凝血和抗凝血方面,雌激素没有进一步增加RLX的致血栓风险。纤溶和抗纤溶方面,RLX组的PAI-1水平在绝经的基础上进一步升高,CEE组的血浆PAI-1水平也明显升高;两药合用,血浆PAI-1水平进一步上升,具有协同作用,使血栓风险增加。然而,重要的排除指标血浆D-D水平在各组之间无显著差异。在血管内皮功能方面,RLX与CEE作用相反。RLX增加去势大鼠的血浆vWF抗原水平,对血浆NO水平没有显著影响;而CEE组的血浆vWF水平明显下降,NO水平显著增高。两药合用,血浆vWF水平和NO水平介于两者之间,RLX+高量CEE组的保护效应尤其明显,接近绝经前基线组。说明CEE对血管内皮具有显著的保护作用,并在一定程度上抵消了RLX的不利效应。在血管舒缩功能方面,绝经后血浆PGI2和TXA2的水平同步升高,RLX及CEE治疗后PGI2和TXA2的水平同步降低,因此总的效果不变;两药合用的效果与单用RLX或单用CEE相似,在血管舒缩方面没有施加额外的影响。结论:在血栓形成的不同环节,雷洛昔芬发挥了不同的效应,可能导致血栓风险增加。雌激素与雷洛昔芬合用后,在不同的环节发挥了或协同或保护的作用,总体评价,没有进一步增加血栓形成的风险。