阿奇霉素明胶微球干混悬剂的研究

论文摘要

本研究以阿奇霉素为模型药物,考虑到阿奇霉素本身的理化性质,设计了一种既可以掩盖阿奇霉素苦味又便于婴幼儿患者服用的制剂——阿奇霉素明胶微球干混悬剂。本实验的最大特点是首先将阿奇霉素制备成微球制剂,经过相关的理化性质考察之后再进一步以阿奇霉素微球为中间体制备成干混悬剂。由于阿奇霉素是一种几乎不溶于水的难溶性药物,生物利用度很低,我们首先将其包裹在微球中,口服时被包裹在微球中的阿奇霉素不会在口中马上释放,这样不仅可以提高生物利用度,更可以有效的掩盖其苦味。通过进一步将其制备成干混悬剂,并加入适量的矫味剂,可以起到双重掩盖苦味的效果。实验结果表明,该制剂在30min之内可以释放药物85%以上,从体外释药曲线来看,该制剂可以有效地减少药物的突释效应,从而减少药物的毒副作用,使服用更加安全。通过掩盖苦味效果实验,结果表明,阿奇霉素明胶微球干混悬剂在20sec之内可以有效地掩盖阿奇霉素的苦味,更加方便婴幼儿童服用。本研究选择具有生物可降解性、无毒、价廉的明胶为载体材料,采用乳化缩聚法制备阿奇霉素明胶微球,在阿奇霉素明胶微球的基础上,进一步将其制备成干混悬剂。在阿奇霉素明胶微球的制备过程中,我们对阿奇霉素的熔点、最大吸收波长等一般理化性质进行了考察,实验结果均符合药典的要求。本文考察了明胶种类、药物粉末状态、明胶浓度、油/水相比例、药物/载体比例、搅拌方式、乳化剂用量、乳化时间、脱水剂种类、固化剂种类、固化时间、固化脱水顺序等因素对阿奇霉素明胶微球的形态、粒径、载药量和包封率的影响。并以微球形态、粒径、载药量、包封率等为考察指标,采用正交设计确定了阿奇霉素明胶微球的最佳制备工艺条件:载体材料为A型明胶,乳化温度35～40℃,乳化时间10～15min,油/水相比例为5:1,药物与明胶比例为1:1,明胶浓度为10%,乳化剂浓度2%。根据最佳处方工艺制备六批微球,对它们进行验证并从药物含量、粉体学性质等方面,对其相关性质进行了较为全面的研究。结果表明:肉眼观察含药微球为淡黄色粉末,光镜及电镜观察微球球形圆整,表面附有少量药物结晶。载药量为20.11±0.57%(g/g),包封率为59.55%(g/g),平均粒径为58.34μm,粒径分布基本属正态。对阿奇霉素明胶微球进行加速稳定性和室温留样稳定性考察,研究结果表明,加速试验及室温留样6个月微球稳定性较好。本研究将以自制阿奇霉素明胶微球为中间体,以乳糖、淀粉、甘露醇、阿拉伯胶等为辅料,进一步制备成阿奇霉素明胶微球干混悬剂。对其沉降体积比和再分散性进行了考察,实验结果表明,阿奇霉素明胶微球干混悬剂的稳定性较差,再分散性一般。体外释药曲线结果表明,在0.1mol/LHCl中30min之内可以释药85%上。掩盖苦味效果实验表明,阿奇霉素明胶微球干混悬剂可以很好地掩盖阿奇霉素的苦味。本研究将口服口感差的阿奇霉素包裹在明胶微球中,再进一步制备成阿奇霉素明胶微球干混悬剂,除了可以起到提高生物利用度、降低毒副作用的效果以外,还可以起到掩盖阿奇霉素苦味的作用,尤其方便婴幼儿患者服用,具有现实的实际意义和广阔的发展前景。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 序言
• 1 背景研究
• 2 改善口感的方法
• 3 研究内容与意义
• 第一章 阿奇霉素明胶微球制剂的处方设计及制备工艺研究
• 1 实验仪器与试剂
• 1.1 仪器
• 1.2 试剂
• 2 实验方法与结果
• 2.1 阿奇霉素样品熔点的测定
• 2.2 最大吸收波长的确定
• 2.3 标准曲线的制备和线性范围的考察
• 3 处方工艺研究
• 3.1 阿奇霉素明胶微球制备工艺流程图
• 3.2 明胶微球单因素考察
• 3.2.1 明胶种类的影响
• 3.2.2 药物粉末状态的影响
• 3.2.3 明胶浓度的影响
• 3.2.4 油/水相比例的影响
• 3.2.5 药物/载体比例的影响
• 3.2.6 不同搅拌方式对微球的影响
• 3.2.7 乳化剂浓度的影响
• 3.2.8 乳化时间的影响
• 3.2.9 脱水剂种类的影响
• 3.2.10 固化剂种类的影响
• 3.2.11 固化时间的影响
• 3.2.12 固化脱水顺序的影响
• 3.3 处方工艺的初步确定
• 3.4 阿奇霉素明胶微球的最佳制备工艺研究
• 3.5 最优处方验证
• 3.5.1 最佳制备工艺确定
• 3.5.2 重复性试验
• 4 讨论
• 5 小结
• 第二章 阿奇霉素明胶微球剂相关性质的研究
• 1 实验仪器与试剂
• 1.1 仪器
• 1.2 试剂
• 2 实验方法与结果
• 2.1 微球中阿奇霉素含量测定方法研究
• 2.1.1 紫外分光光度法（UV）研究
• 2.1.2 微球中阿奇霉素含量测定
• 2.2 粉体学性质研究
• 2.2.1 外观、粒径及其分布
• 2.2.2 流动性
• 2.2.3 堆密度
• 2.3 稳定性研究
• 3 讨论
• 4 小结
• 第三章 阿奇霉素明胶微球体外释药特性的研究及阿奇霉素明胶微球干混悬剂的制备
• 1 实验仪器与试剂
• 1.1 仪器
• 1.2 试剂
• 2 实验方法与结果
• 2.1 阿奇霉素明胶微球含量测定方法的建立
• 2.1.1 UV 测定波长的选择
• 2.1.2 标准曲线的绘制
• 2.1.3 回收率测定
• 2.1.4 精密度试验
• 2.2 阿奇霉素明胶微球的体外释药特性的研究
• 2.2.1 体外释放实验方法的确定
• 2.2.2 考察释放介质对阿奇霉素明胶微球释药的影响
• 2.2.3 考察释放介质的pH 对阿奇霉素明胶微球释药的影响
• 2.2.4 考察搅拌速度对阿奇霉素明胶微球释药的影响
• 2.2.5 考察加速试验不同时间阿奇霉素明胶微球的体外释药曲线
• 2.2.6 考察室温留样观察试验不同时间阿奇霉素明胶微球的体外释药曲线
• 2.3 阿奇霉素明胶微球干混悬剂的制备及相关性质的考察
• 2.3.1 阿奇霉素明胶微球干混悬剂的制备
• 2.3.2 沉降体积比和再分散性
• 2.4 阿奇霉素明胶微球干混悬剂的体外释药
• 2.4.1 含量测定方法的建立
• 2.4.2 体外释放实验方法的确定
• 2.4.3 体外释药曲线的绘制
• 2.5 阿奇霉素明胶微球干混悬剂的掩盖苦味效果的考察
• 3 讨论
• 4 小结
• 参考文献
• 研究生期间发表的文章
• 缩略语
• 致谢