论文摘要
酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶（ACAT）是细胞内唯一合成胆固醇酯的酶,在细胞和生物体胆固醇代谢平衡中起着非常重要的作用。目前在哺乳动物细胞中发现两种基因编码ACAT（ACAT1和ACAT2）。ACAT1广泛存在于各种组织细胞中,与细胞胆固醇代谢平衡有关;而ACAT2则选择性地在小肠和肝脏细胞中表达,主要参与饮食中胆固醇的吸收和载脂蛋白的装配。人类一些重要疾病如:涉及心脑血管病的动脉粥样硬化、神经系统的阿尔海默氏疾病及胆结石病等,都与ACAT密切相关。因此,ACAT已成为国际前沿密切关注的筛药靶标。ACAT是一种低含量的内质网膜蛋白,其天然型至今仍未成功纯化,所以在基因水平的研究是目前唯一有效的途径。1993年,美国Dartmouth医学院的TY Chang教授实验室首先克隆得到了人ACAT1 cDNA K1,ACAT的分子生物学等研究才迅速发展起来。我的论文工作所在的中国科学院上海生命科学研究院生物化与细胞生物学研究所李伯良教授实验室与美国TY Chang教授实验室合作研究,已首先报道了人ACAT1、ACAT2基因的基因组结构和它们的启动子序列等,而且在人ACAT1基因的表达调控研究中取得很好进展。在这些研究基础上,本论文工作的主要部分是探索ACAT2基因分化、组织和种属特异性表达的分子机制。首先,通过序列分析发现,在人ACAT2基因核心启动子区内,有4个肠细胞特异的转录因子Cdx2和1个在肝细胞及其它细胞中普遍表达的转录因子HNF1α的结合位点,并且第1、2个Cdx2（Cdx2-1和Cdx2-2）元件与HNF1α元件完全重叠。进而缺失突变、定点突变和启动子-荧光素酶报道基因活性分析结果都证明,它们是ACAT2基因肠细胞分化依赖启动子活性所必需。凝胶阻抑实验（EMSA）也证明,肠Caco-2细胞的核蛋白与ACAT2基因的启动子片段形
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