论文摘要
背景生长分化因子-15（GDF-15）是转化生长因子β（TGF-β）细胞因子超家族中的一员。Bootcov人等最早在1997年Proc Natl Acad Sci USA上发表了关于GDF-15蛋白的结构及功能的文献报道。与其他TGF-β超家族成员一样，GDF-15最初形成以二硫健结合的二聚体形式的前体蛋白，然后通过蛋白水解作用把GDF-15前体蛋白裂解成N-末端前肽和成熟的GDF-15分子，分子量大小约25000D，其细胞外分泌形式为单体蛋白，分子量大小约12000D。生理条件下，GDF-15在胎盘和前列腺中表达最高，但在心脏和其它组织器官中也有少量表达。然而，当在病理或应激条件下，GDF-15的表达会迅速上调。比如，当中毒性肝损伤时肝细胞中的GDF-15表达迅速上调。这表明GDF-15是一种普遍存在的基因序列并且可以由外界刺激诱导活化。Tetsuro人等2006年于circulation发表的文献报告发现，IL-1、TNFα和巨噬细胞中的TGF-β都能够迅速诱导GDF-15表达，从而抑制巨噬细胞活化和炎症。另外，肿瘤抑制蛋白p53也能够诱导GDF-15的表达，这提示GDF-15在肿瘤细胞中发挥着生长抑制作用；而GDF-15的这种生长抑制作用相比p53的其他靶分子（比如p21/Waf-1）而言有所不同，因为GDF-15在分泌之后可以作为细胞外信使作用相邻的细胞，如下图1所示。Kempf人等在2006年circulation上发表了有关于GDF-15的体外体内试验的文献报告。体外研究结果发现在1-3天的小鼠中分离的心肌细胞培养物中通过亚硝基应激能够测到GDF-15分子（cDNA表达序列分析）;在缺血再灌注环境下的心肌细胞成功的表达了GDF-15 mRNA和前肽（通过NO-过氧化亚硝酸依赖的信号途径）;GDF-15可以在细胞培养基的上清液中测出,提示心肌细胞分泌GDF-15的途径可能通过自分泌或者旁分泌方式实现。在动物模型研究中,通过暂时性或者永久性冠状动脉结扎建立缺血再灌注动物模型,发现在缺血性损伤后心肌GDF-15 mRNA和前肽迅速大量升高。在GDF-15基因敲除的小鼠和野生型中通过短暂结扎冠状动脉1小时然后再灌注24小时建立的缺血再灌注动物模型中,基因敲除小鼠组相比野生型心肌梗死面积更大并且在梗死区域发生更多的心肌细胞凋亡,同样,在心肌细胞缺血再灌注模型中应用重组GDF-15处理后能够减少培养心肌细胞的凋亡（组织ELISA,TUNEL/Hoechst染色分析）,这提示内源性分泌的GDF-15能够对心肌组织的损伤有促进修复作用。冠心病发病的病理生理基础主要是与动脉粥样斑块的形成密切相关,而稳定性心绞痛主要是由于已存在冠状动脉病变基础上,使心肌需氧和冠脉供氧失衡,从而导致心肌缺氧引起临床症状加重损伤的结果;而急性冠脉综合征（ACS）的病理生理机制是在内膜损伤后引起斑块破裂,造成冠脉痉挛,引起血栓形成造成血管血流严重受阻,从而引起心肌损伤加剧。这些病理因素相互作用下导致发生不同类型的ACS。因此,Wollert KC人等2007年于circulation发表关于NSTE-ACS患者的GDF-15预后研究报告指出,对于ACS患者,其心肌GDF-15表达水平明显升高,通过免疫组化分析,在心肌缺血部位的心肌细胞能够诱导GDF-15产生;GDF-15水平能够提示预后信息,GDF-15水平升高与致死率呈正相关,并且是一个独立危险因素。迄今为止,GDF-15在我国冠心病人群中的血清表达水平未见相关文献报道;本研究部分基于上述国外文献报道,利用ELISA方法测定STEMI组、NSTEMI组、CAD组及非CAD组外周血中GDF-15的表达水平;探讨其作为新的冠心病或急性心肌梗死的生化标记物的可能性,并探求其可能与疾病严重程度和冠状动脉病变特点之间的关系。另外随机选择其中一部分ACS患者,研究其经过住院治疗一周后GDF-15血清水平,探讨GDF-15水平能否反应住院治疗效果。目的1.应用ELISA方法测定STEMI组、NSTEMI组、CAD组及非CAD组外周血中GDF-15的血清表达水平2.研究GDF-15作为新的冠心病或急性心肌梗死的生化标记物的可能性3.研究GDF-15与疾病严重程度和冠状动脉病变特点之间的关系4.研究GDF-15的水平变化反映ACS患者经住院治疗后的疗效5.研究GDF-15与其他临床生化标记物的比较及特点方法1.经知情同意,本研究拟收集北京协和医院急诊科,心内科,CCU病房因冠心病入院的患者（包括STEMI、NSTEMI、冠心病、非冠心病患者）,完成临床资料、冠脉造影检查、心电图、cTnI等的资料采集2.在蛋白水平,采用ELISA方法对所有研究对象外周血中GDF-15水平进行检测3.应用统计学软件SPSS13.0,对STEMI、NSTEMI、冠心病、非冠心病患者进行统计分析结果1.经多因素回归分析后,STEMI组和NSTEMI组中GDF-15水平与非CAD组的GDF-15水平存在显著差异（p<0.01）,而CAD组中GDF-15水平与非CAD组的GDF-15水平未达到统计学差异（p>0.05）;GDF-15水平与疾病分组之间呈总体呈显著负相关,STEMI组GDF-15水平最高,非CAD组水平最低（p<0.001,r=-0.371）。2.多支血管病变组GDF-15水平均显著高于单支血管病变组p<0.01, GDF-15水平与病变血管支数之间呈显著正相关关系,但是相关关系不密切（p<0.001, r=0.248）。重度病变组GDF-15水平显著高于轻度病变组（p<0.01）;GDF-15水平与病变严重程度之间呈显著正相关关系,但是相关关系不密切（p<0.001, r=0.224）。3.在ACS组与非CAD之间去除年龄、性别、糖尿病、高血压、高脂血症、吸烟史、饮酒史、家族史、肥胖这几项冠心病危险因素的混杂作用后,GDF-15水平在两组之间仍然呈显著性差异p<0.001,并且其水平和疾病分组之间呈显著正相关关系,其相关关系较强（p<0.001,r=0.45）。4.在ACS组与CAD组之间去除年龄、性别、糖尿病、高血压、高脂血症、吸烟史、饮酒史、家族史、肥胖这几项冠心病危险因素的混杂作用后,GDF-15水平在两组之间仍然呈显著性差异p<0.001,并且其水平和疾病分组之间呈显著正相关关系,其相关关系中等（p<0.001,r=0.309）。5.根据探索性分析结果,把正常人群GDF-15水平90%CI上限值界定为正常上限值,可以作为ACS的生化标记物,GDF-15用于诊断ACS患者具有显著意义（p<0.001）,GDF-15水平越高,则患ACS的可能性越大,相对CR、BNP、hsCRP而言,GDF-15诊断敏感性优于CR,但弱于BNP、hsCRP水平。6. ACS组内3组危险分层水平下,其冠脉病变血管数与不同GDF-15水平分组出现显著性差异（p=0.004）,GDF-15水平越高,其病变血管数越多;7. ACS组内3组危险分层水平下,病变严重程度与不同GDF-15水平同样出现显著性差异（p=0.035）,GDF-15水平越高,其病变严重程度越重。8. ACS患者在经入院治疗后GDF-15水平明显下降,呈显著性关系（t=2.727,df=35, p=0.010）;并且治疗前后GDF-15水平呈显著正相关关系（p<0.001）,且治疗前后相关关系较强（r=0.676）.结论1. STEMI组和NSTEMI组中GDF-15水平显著高于非CAD组,并且其水平越高,说明冠状动脉病变血管数越多,病变程度越严重;2. ACS组GDF-15水平显著高于非CAD组,两者呈显著正相关,相关关系较强;3. ACS组GDF-15水平显著高于CAD组,两者呈显著正相关,相关关系中等;4. GDF-15可以作为ACS的生化标记物,用于诊断ACS患者具有显著意义（p<0.001）,GDF-15水平越高,则患ACS的可能性越大,相较CR、BNP、hsCRP而言,GDF-15诊断敏感性优于CR,但弱于BNP、hsCRP水平;5. GDF-15水平在ACS患者中能够反应冠脉病变支数,并且其水平越高,说明冠状动脉病变血管数越多。6. GDF-15水平在ACS患者中能够反应冠脉病变的严重程度;并且其水平越高,说明冠脉病变程度越严重。7. GDF-15水平可以作为ACS患者治疗疗效的血清学指标。
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