论文摘要
目的：1.以体外培养乳鼠心肌细胞为对象,并建立缺氧／复氧（hypoxia-reoxygenation,H/R）模型,观察胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）对缺氧/复氧条件下心肌细胞损伤的影响；2.利用MAPK特异性抑制剂U0126阻断下游MEK-ERK信号通路,观察对心肌细胞凋亡的影响,从而探讨GLP-1对抗心肌细胞凋亡的可能的分子机制；3.为GLP-1相关药物的药理机制及临床应用提供理论依据。方法：1.体外培养乳鼠心肌细胞,通过倒置显微镜形态学观察以及免疫组织化学方法鉴定心肌细胞。2.心肌细胞随机分为5组：A组：正常对照组；B组：H/R组（缺氧16h,复氧4h）；C组：H/R+GLP-1组（10nmol/L）;D组：H/R+GLP-1（10nmol/L）+UO126组（10μmol/L）；E组：H/R+UO126（10μmol/L）组。3.试剂盒测定各组培养液中乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）活性。4.碘化丙锭（propidium iodide, PI）单染,以流式细胞仪检测各组细胞凋亡率。5.试剂盒检测各组半胱天冬酶-3（caspase-3）活性。结果：1.经形态学、H-E染色及α-actin免疫组化鉴定,培养细胞为心肌细胞,且纯度可达90%。2.LDH活性：与A组比较,B组的LDH活性明显升高（223.9583±22.0970U/L vs97.2222±16.7424U/L,P<0.01）;与B组相比,C组的LDH活性明显降低（128.4722±7.9558U/L vs223.9583±22.0970U/L, P<0.01）;与C组相比,D组LDH活性明显升高（179.6875±20.1718U/L vs128.4722±7.9558U/L, P<0.01）;与B组相比,E组LDH活性无明显差异（225.2604±15.5525U/Lvs223.9583±22.0970U/L,p=0.93）。3.细胞凋亡率：与A组比较,B组的细胞凋亡率明显升高,（12.58±6.69%vs0.55±0.22%,p<0.01）；与B组比较,C组细胞凋亡率明显减低（2.84±2.56%vs12.58±6.69%,p<0.01）；与C组比较,D组凋亡率明显增加（11.41±3.95%vs2.84±2.56%,p<0.01）；与B组相比,E组凋亡率凋亡率无显著差异（11.06±1.20%vs12.58±6.69%,p=0.80）。4、 Caspase-3活性：与A组比较,B组的caspase-3活性明显升高,（57602.38±9161.07vs22304.13±3729.64,p<0.01）；与B组比较,C组caspase-3活性明显减低（36809.00±4750.06vs57602.38±9161.07, p<0.01）;与C组比较,D组caspase-3活性明显增加（80208.13±8176.28vs36809.00±4750.06,p<0.01）;与B组相比,E组caspase-3活性无显著差异（59569.63±7689.81vs57602.38±9161.07, p=0.58）.结论：本研究通过体外试验证实了GLP-1可直接作用于心肌细胞,对缺氧／复氧诱导的心肌细胞损伤有一定的保护作用,抑制心肌细胞凋亡。利用MAPK （MEK1/2）特异性抑制剂U0126阻断Raf/MEK/ERK通路,显示GLP-1抑制心肌细胞凋亡作用减弱,从而表明,Raf/MEK/ERK通路在GLP-1的抗心肌细胞凋亡的作用机制中起着重要作用。
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