一、FDA批准乳腺癌治疗新药Ellence（论文文献综述）
Graul A I,Sorbera L A[1]（2021）在《2020年全球新药研发报告（Ⅲ）》文中提出2020年因一场突如其来的疫情注定被载入史册,这场百年以来最严重的疫情以惊人的速度在全球迅速蔓延,影响了生活的方方面面。几乎2020年发生的所有事件或新闻报道在某种程度上均受到了新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的影响。从这个角度看,2020年也在第一批新冠疫苗和COVID-19治疗药物获得紧急授权使用中高调地结束。尽管新冠疫情大流行占据了2020年的新闻头条,但从年度报告中产品数量来看,各治疗领域推出的新药均创下历史新高,较上一年增加了约50%。值得关注的成果包括:首款丁型肝炎治疗药物上市;预防和治疗埃博拉病毒病的生物制剂获得监管机构批准,该制剂在抗击2016—2018年刚果爆发的埃博拉病毒病方面发挥了作用;首款Hutchinson-Gilford早衰综合征（一种罕见的导致早熟型老化的遗传性疾病）治疗药物获批;首款专门治疗甲状腺眼病（又称Graves眼病）的药物获批;首款非激素、按需用药、可调节阴道p H的避孕药获批;首款针对花生过敏的口服过敏原免疫疗法获批。
Graul AI,Sorbera LA[2]（2021）在《2020年全球新药研发报告（Ⅰ）》文中指出2020年因一场突如其来的疫情注定被载入史册,这场百年以来最严重的疫情以惊人的速度在全球迅速蔓延,影响了生活的方方面面。几乎2020年发生的所有事件或新闻报道在某种程度上均受到了新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的影响。从这个角度看,2020年也在第一批新冠疫苗和COVID-19治疗药物获得紧急授权使用中高调地结束。尽管新冠疫情大流行占据了2020年的新闻头条,但从监管机构今年审评的产品数量来看,各治疗领域推出的新药均创下历史新高,较上一年增加了约50%。值得关注的成果包括:首款丁型肝炎治疗药物上市;预防和治疗埃博拉病毒病的生物制剂获得监管机构批准,该制剂在抗击2016—2018年刚果爆发的埃博拉病毒病方面发挥了作用;首款Hutchinson-Gilford早衰综合征（一种罕见的导致早熟型老化的遗传性疾病）药物获批;首款专门治疗甲状腺眼病（又称Graves眼病）的药物获批;首款非激素、按需用药、可调节阴道p H值的避孕药获批;首款针对花生过敏的口服过敏原免疫疗法获批。
石远凯,孙燕[3]（2021）在《中国抗肿瘤新药临床试验60年发展历程和主要成果（1960—2020）》文中研究表明内科肿瘤学是以药物治疗为特征的学科, 不断研发高效、低不良反应的抗肿瘤新药是发展肿瘤内科治疗的前提。临床试验是新药从研发到应用不可或缺的重要环节, 决定着药物研发的成败。中国抗肿瘤新药临床试验开始于1960年, 2008年以来发展迅速。在国家政策引导和激励下, 社会各界共同参与, 中国抗肿瘤新药研发已经从仿制向原始创新转变。中国自主研发的抗肿瘤新药得到国际上的广泛认可, 越来越多的国产抗肿瘤新药上市, 造福了中国恶性肿瘤患者。文章回顾了1960—2020年中国抗肿瘤新药临床试验的发展历程以及60年间取得的主要成果。深入了解历史将有助于我们在实施"健康中国"战略时牢记使命、掌握方向, 取得更大成果。
李家国[4]（2021）在《具有抗肿瘤作用的新型抗体偶联药物的设计、合成及生物活性研究》文中研究说明抗体偶联药物（Antibody-drug conjugate,ADC）现已成为抗肿瘤药物研发的热点方向,为肿瘤治疗开启了新的篇章。此类药物是由抗体,连接子和细胞毒素三个组分组成的有机整体,利用抗体的靶向性将小分子细胞毒素递送至靶组织并释放,从而有效地杀灭肿瘤细胞,实现了抗体和小分子化学药物优势的强强联合。目前,全球已先后批准了6个ADC药物上市。ADC概念虽简单,但理想的ADC设计却十分复杂,各组分的变化均可能对其整体造成影响。ADC的进一步发展依旧存在诸多挑战:（1）当前以一甲基澳瑞他汀E（Monomethyl Auristatin E,MMAE）为毒素的ADC所使用的抗体均为非免疫型抗体,较为单一。其设计理念主要是利用抗体的靶向性将细胞毒素递送至肿瘤部位。但尚未充分考虑如何协同发挥抗体的其他治疗作用;（2）传统的ADC连接子设计策略仅考虑到两点,其一保证连接子结构在血液中的稳定性。其二,连接子在肿瘤组织中依赖酶及其他因素降解释放药物。但这些释药酶及其他因素往往也存在于正常组织中,会使ADC产生非特异性释药问题;（3）ADC对细胞毒素要求较高,往往需要有效浓度在皮摩尔级别,仅有少部分毒素可被应用于ADC中。如微管蛋白抑制剂类细胞毒素MMAE和DM1,但它们只对处于分裂期的肿瘤细胞起作用。因此,需进一步挖掘具有不同作用机制且高活性的新型ADC毒素。本文针对上述ADC三个组分各自存在的问题进行了一系列创新和改进工作,共设计出四类具有抗肿瘤作用的新型ADC,并对其进行了合成、表征及针对性的生物活性评价工作:1.针对MMAE-ADC抗体作用单一的问题,本文将当前免疫治疗抗体的优势与ADC技术结合起来,使毒素MMAE通过酶裂解型二肽连接子与程序性凋亡配体1（Programmed Cell Death Ligand-1,PD-L1）抗体偶联,设计并合成4个基于免疫协同机制的新型MMAE-ADC（Ⅰ类）。这种策略可利用PD-L1抗原在多种肿瘤细胞高表达实现靶向性,同时也可通过阻断PD-1/PD-L1信号通路激活肿瘤浸润T细胞的免疫功能与ADC协同杀伤肿瘤细胞,增强治疗效果。对该类ADC的生物学功能及体内外活性评估结果表明,所制备的ADC 3具有与PD-L1抗体相似的抗原亲和力及内化能力。对多种PD-L1高表达肿瘤细胞系有较好的抑制活性和选择性,最小IC50值可达到9.75 nM。同时,ADC 3可显着增强T细胞活性,保留了PD-L1抗体的免疫激活功能,可起到与ADC协同杀伤肿瘤细胞的作用。在小鼠异种移植模型中,其表现出优于PD-L1抗体的抗肿瘤治疗效果,具有很大的应用潜力。2.针对连接子的非特异性释药问题,本课题尝试通过两种创新性设计策略旨在解决该问题。（1）策略一:设计基于紫外光控释药机制的新型ADC（Ⅱ类）本文设想是否可利用外源性的光条件,在肿瘤部位定点调控毒素释放,而不依赖传统的非特异性释药方式。具体来说,通过将紫外光可激活基团邻硝基苄基（o-Nitrobenzyl,ONB）结构与传统ADC连接子上的对氨基苄基间隔子巧妙替换,首次设计并合成2个目标ADC。进一步对它们的释药情况、体外药效及体内靶向性进行评估。结果表明,在短暂紫外照射后ADC 5和6可快速释放出MMAE有效地杀灭Heceptin耐药的肿瘤细胞,对BT474-Her DR细胞的抑制活性最好,IC50值均为0.04 nM,比未光照时抑制活性提高51倍和54倍。同时,在小鼠体内荧光成像实验中,该类ADC表现出良好的肿瘤靶向能力和器官特异性。（2）策略二:设计基于硝基还原酶释药机制的新型ADC（Ⅲ类）硝基还原酶（Nitroreductase,NTR）在实体瘤的缺氧环境中表达上调而在正常组织中低表达。在课题组前期工作中,利用实体瘤内NTR的缺氧特异性还原机制,首次将NTR敏感基团对硝基苄氧羰基（p-N itrobenzyloxycarbonyl,PNBC）引入到ADC连接子中,得到2个基于NTR释药机制的新型ADC。在酶及细胞释药实验中,缺氧条件下ADC 7和8均能释放出毒素MMAE,呈现出显着的NTR缺氧释药特异性。同时,ADC 7和8对人表皮生长因子受体2高表达的肿瘤细胞表现出与毒素MMAE相近的抑制活性。进一步的体内研究正在进行中。以上研究初步证明上述两种释药机制的新型ADC策略具有可行性。3.针对ADC毒素种类少,作用机制单一的问题,本文首次设计了以Talazoparib作为新机制毒素的ADC（Ⅳ类）,对Talazoparib能否成为ADC的细胞毒素进行了初步探索。Talazoparib是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（Poly（ADP-ribose）polymerase,PARP）抑制剂,IC50值为0.57 nM。该药可抑制DNA修复,通过协同致死效应使BRCA基因缺陷的肿瘤细胞凋亡,具有不同于其他ADC毒素的作用机制。本文利用上述连接子的设计策略,使用ONB基团和PNBC基团封闭Talazoparib的活性位点,合成1个紫外光激活前药47和5个NTR缺氧激活前药59-63。该前药策略可避免高毒性Talazoparib在未到达肿瘤部位前释放对正常组织产生毒性,而在紫外光照或缺氧等特殊条件下又可完成毒素的特异性释放。对前药47进行了针对性的生物活性评价。其具有较好的PBS稳定性。在PARP-1酶实验、PARylation实验中,抑制活性与原药Talazoparib相比分别降低了380倍和658倍,证明活性封闭成功。另一方面,在细胞毒性实验中,短暂紫外照射后,前药47可快速恢复对BRCA基因缺陷的MX-1和Capan-1肿瘤细胞的抑制活性,IC50值分别为0.577μM和0.092μM,具有作为ADC细胞毒素的潜力。针对前药59-63进行的常氧体外药效学实验,意外地发现其对酶及细胞增殖的抑制活性上均与原药类似,预示着可将其作为一种独立的新细胞毒素发展。目前将上述两类前药与不同连接子连接,然后再与抗体偶联制备成ADC的工作正在进行中。综上,本论文共设计出四类新型ADC,合成了6个全新的ADC分子、4个关键连接子,4个连接子-毒素载荷以及6个有潜力成为ADC毒素的前药化合物。针对当前ADC设计策略上存在的一些问题,本文从抗体、连接子和细胞毒素三部分分别进行创新,并将这些设计策略相互结合,进行了初步的探索和验证。这些工作为ADC的进一步研究提供了新思路。
孙晓华[5]（2021）在《靶向成纤维细胞生长因子受体激酶抑制剂厄达替尼的合成工艺研究》文中研究表明膀胱癌作为全球发病率和致死率排名前十的癌症之一,对人类健康造成了极大威胁,并加重了人们的经济负担与心理负担。目前治疗膀胱癌的方法主要有:化疗、免疫疗法、靶向治疗,其中以化疗为基础,免疫疗法和靶向治疗是近几年的研究热点。厄达替尼（Erdafitinib/Balversa/JNJ-42756493）由美国FDA于2019年批准上市,用于治疗成纤维细胞生长因子受体（FGFR3/FGFR2）基因变异型局部晚期或转移性膀胱癌,适用于经含铂化疗无效的患者。目前针对厄达替尼合成方面的研究相对较少。其中Gordon等人探索了其合成方法,他们以7-溴喹喔啉-2-醇为原料,经取代、醋酸钯催化的C-N偶联等七步反应得到厄达替尼,存在催化剂价格昂贵、后处理复杂、反应时间过长等问题。厄达替尼为患者带来希望,但临床价格昂贵,这促使我们急需寻求原料易得、反应易操作、后处理简单、产率高的合成方法来降低成本价格。本课题以厄达替尼为目标化合物,对其合成方法进行了探索,并优化了合成工艺。新工艺是以1-甲基吡唑为原料,经乙酰化、溴代、环化、C-N偶联、取代等五步反应制得厄达替尼。打通实验路线后,本课题对各步骤进行了优化,通过选择合适的溶剂、调节反应温度、反应时间以及原料摩尔比等,最终确定了一条经济、易操作、后处理简单、产率高的合成路线,使总收率达15.4%。所得目标化合物以及各中间体通过核磁共振氢谱、碳谱确定结构。本课题对厄达替尼合成工艺进行的研究,区别于文献报道的合成路线,反应时间大幅缩短、成本降低、后处理简便,重要的是得到喹喔啉中间体的关键步骤与原有路线大不相同:原有路线是以醋酸钯为催化剂进行的取代反应,而本课题是以邻苯二胺与α-溴代酮在三乙烯二胺的催化下进行的成环反应,更加的经济、便捷,这也是本课题的重大创新点。总之,本课题通过对厄达替尼的合成工艺进行研究与优化,确定了一条经济、友好的反应路线,并使总收率达15.4%。
魏利军[6]（2021）在《2020年美欧日首次批准的新药评述》文中进行了进一步梳理美国是全球第一大药品市场,2020年美国FDA批准的53个新分子实体或新生物药中,40个为全球范围内首次批准的产品。除美国之外,欧洲和日本也是全球创新药的主要市场,欧洲药品管理局和日本医药品和医疗器械局批准的产品中分别有6和13个为全球首次批准。这些新药的上市,将解决多种疾病无药可治的问题,也将为一些适应证提供全新的治疗选择。对2020年美、欧、日首次批准的新药的研发历程、临床疗效、市场预期进行简介和点评,为研发人员提供借鉴和参考。
Breast Disease Research Center of China Medical Women’s Association;[7]（2020）在《中国进展期乳腺癌共识指南2020（CABC3）》文中进行了进一步梳理在2015年发表的《中国进展期乳腺癌共识指南（CABC 2015）》（CABC2）的基础上,本指南进一步更新了进展期乳腺癌诊疗过程的一般原则、相关定义、疗效评估、治疗原则、用药策略及不良反应管理等内容;专家组系统阅读国内外多项关于进展期乳腺癌的临床研究（包括回顾性的资料分析）,整理并总结了现有最新的乳腺癌相关指南,召开会议组织专家进行了多次讨论,将在循证医学基础上达成的专家共识整理成文,为从事乳腺癌专业的医生,尤其是在治疗进展期乳腺癌方面,提供参考。同时也希望为患者了解乳腺癌提供帮助。
李吉翔,田红,肖桂芝,朱建强[8]（2020）在《2019年度FDA批准上市的突破性疗法药物研究进展》文中提出2019年美国食品药品监督管理局（FDA）共批准13个突破性疗法新药上市,其中抗肿瘤药占比较大,7个品种分别是用于治疗转移性膀胱癌的Balversa、B细胞淋巴瘤的Polivy、腱鞘巨细胞瘤的Turalio、非小细胞肺癌和所有神经营养因子受体络氨酸激酶（NTRK）实体瘤的Rozlytrek、套细胞淋巴瘤（MCL）的Brukinsa、尿路上皮癌的Padcev和乳腺癌的Enhertu。血液系统用药包括Oxbryta、 Adakveo。用于罕见病治疗的药物有9个,主要品种包括Oxbryta、 Vyndaqel、Trikafta、Rozlytrek、Polivy、Brukinsa、Turalio、Adakveo、Givlaari。
黄筱茜[9]（2020）在《基于微管蛋白靶标的抗肿瘤药物活性及分子设计研究》文中认为本论文采用计算机辅助药物分子设计（computer aided drug design,CADD）,对秋水仙碱结合位点的微管蛋白肿瘤抑制剂进行活性及分子设计研究。基于秋水仙碱结合位点微管蛋白,主要采用虚拟筛选、二维定量构效关系研究、三维定量构效关系研究、分子对接方法,研究前列腺癌与乳腺癌抑制剂。虚拟筛选、定量构效关系研究、分子对接等方法对先导化合物的发现与优化具有重要作用。第一章:绪论。简介微管蛋白抗癌靶标及其抗癌作用机理,对论文所采用的计算机辅助药物分子设计研究方法进行介绍。对前列腺癌与乳腺癌的现状及一些相关靶点进行分析。第二章:以秋水仙碱微管蛋白（1sa0）为靶点,对FDA数据库进行虚拟筛选,分析筛选结果,对认为具有继续研究价值的达比加群酯、利托那韦、福辛普利这三个药物进行细胞活性验证。用MTT法测定达比加群酯、利托那韦、福辛普利对PC-3、MCF-7、T47D三种癌细胞的IC50值。结果表明达比加群酯、利托那韦对这三种癌细胞都有较好的抑制作用,福辛普利对PC-3有抑制作用,但对MCF-7、T47D几乎无抑制作用。本次研究对旧药新用十分有意义。第三章:对姜黄素类乳腺癌抑制剂建立三维定量构效关系模型,采用CoMFA、CoMSIA模型,去分析37个化合物结构与活性之间的关系。研究过程加以分子对接辅助分析。对活性最好的15号分子进行修饰,设计出12个新分子,这12个新分子在这两个模型的活性预测值均高于15号分子。第四章:对33个类姜黄素乳腺癌抑制剂构建二维定量构效关系模型。采用基组方法B3LYP/6-31G（d,p）在gaussian 09中对分子进行密度泛函DFT的计算,将计算出的结构参数如偶极矩、最高占据轨道能量、键长键角等采用多元线性回归分析,构建以抑制剂活性值为因变量,分子结构参数为自变量的方程。根据方程得到结构与活性之间的关系。第五章:为了弥补第四章二维定量构效关系模型自身的不足,提高模型的准确性,对这33个类姜黄素乳腺癌抑制剂采用Topomer CoMFA与CoMSIA模型对其进行三维的定量构效关系研究。结合第四章的二维定量构效关系模型共同指导修饰活性最高的09号分子,设计出了2个活性更优的药物分子。
郭雷,程思奇,李嘉敏[10]（2020）在《2019年全球肿瘤领域原创新药盘点》文中研究说明2019年对于全球生物医药领域是不平凡的一年,肿瘤作为受各大制药企业青睐的领域,在面对机遇挑战的同时,也是收获颇丰。截至2019年12月30日,今年全球获批治疗肿瘤的全新药物共计16个,数量不多但不乏亮点,主要集中在美国、日本和中国。本文回顾总结了2019年在全球范围内获批用于肿瘤治疗的全新药物,包括新分子实体和新的治疗用生物制品,并对2020年可能在该领域获批的药物进行了简单展望,以飨读者。
二、FDA批准乳腺癌治疗新药Ellence（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、FDA批准乳腺癌治疗新药Ellence（论文提纲范文）
（1）2020年全球新药研发报告（Ⅲ）（论文提纲范文）
| 1 2 抗感染药物 |
| 1 3 肌肉骨骼与结缔组织疾病药物 |
| 1 4 免疫调节剂和免疫治疗药物 |
| 1 5 抗肿瘤药物 |
（2）2020年全球新药研发报告（Ⅰ）（论文提纲范文）
| 1 引言 |
| 2 镇痛剂和麻醉剂 |
| 3 精神药理学药物 |
| 4 神经系统药物 |
（4）具有抗肿瘤作用的新型抗体偶联药物的设计、合成及生物活性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 缩写词表 |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 癌症的概述 |
| 1.2 癌症的治疗手段 |
| 1.3 抗体偶联药物的概述 |
| 1.4 抗体偶联药物的作用机制 |
| 1.5 抗体偶联药物三大组成元件的选择 |
| 1.5.1 抗体偶联药物抗体的选择 |
| 1.5.2 抗体偶联药物连接子的选择 |
| 1.5.3 抗体偶联药物毒素的选择 |
| 1.6 抗体偶联药物的研究进展 |
| 1.6.1 已上市的抗体偶联药物 |
| 1.6.2 我国抗体偶联药物研发现状 |
| 1.7 课题设计思路 |
| 第2章 具有抗肿瘤作用的新型抗体偶联药物的设计 |
| 2.1 基于免疫协同机制的新型MMAE-ADC(Ⅰ类)的设计 |
| 2.1.1 MMAE-ADC抗体部分的不足及免疫疗法的优势 |
| 2.1.2 基于免疫协同机制的新型MMAE-ADC(Ⅰ类)的构建 |
| 2.2 基于紫外光控释药机制的新型ADC(Ⅱ类)的设计 |
| 2.2.1 当前ADC连接子释药机制的不足 |
| 2.2.2 基于紫外光控释药机制的新型ADC(Ⅱ类)的构建 |
| 2.3 基于硝基还原酶释药机制的新型ADC(Ⅲ类)的设计 |
| 2.3.1 酶可裂解型连接子释药机制的不足 |
| 2.3.2 实体瘤特异的硝基还原酶 |
| 2.3.3 基于硝基还原酶释药机制的新型ADC(Ⅲ类)的构建 |
| 2.4 以Talazoparib作为新机制毒素的ADC(IV类)的设计 |
| 2.4.1 当前ADC细胞毒素存在的不足 |
| 2.4.2 PARP抑制剂Talazoparib及其作用机制 |
| 2.4.3 Talazoparib前药及相应ADC的构建 |
| 2.5 本章小结 |
| 第3章 具有抗肿瘤作用的新型抗体偶联药物的合成及表征 |
| 3.1 具有抗肿瘤作用的新型抗体偶联药物的合成 |
| 3.1.1 基于免疫协同机制的新型MMAE-ADC(Ⅰ类)的合成 |
| 3.1.2 基于紫外光控释药机制的新型ADC(Ⅱ类)的合成 |
| 3.1.3 基于硝基还原酶释药机制的新型ADC(Ⅲ类)的合成 |
| 3.1.4 以Talazoparib作为新机制毒素的ADC(IV类)的合成 |
| 3.2 具有抗肿瘤作用的新型抗体偶联药物的表征 |
| 3.2.1 二喹啉甲酸法测ADC浓度 |
| 3.2.2 ADC DAR值的测量 |
| 3.2.3 ADC聚合度检测 |
| 3.2.4 ADC内毒素检测 |
| 3.3 本章小结 |
| 第4章 具有抗肿瘤作用的新型抗体偶联药物的生物活性评价 |
| 4.1 基于免疫协同机制的新型MMAE-ADC(Ⅰ类)的生物评价 |
| 4.1.1 细胞抗原表达检测 |
| 4.1.2 PD-L1 抗体内化检测 |
| 4.1.3 ADC蛋白亲和力实验 |
| 4.1.4 激光共聚焦荧光实验 |
| 4.1.5 体外细胞毒性评估 |
| 4.1.6 外周血T细胞激活实验 |
| 4.1.7 小鼠体内药效学实验 |
| 4.2 基于紫外光控释药机制的新型ADC(Ⅱ类)的生物评价 |
| 4.2.1 连接子-毒素载荷的稳定性实验 |
| 4.2.2 连接子-毒素载荷的紫外光解实验 |
| 4.2.3 连接子-毒素载荷的微管蛋白抑制实验 |
| 4.2.4 连接子-毒素载荷的细胞毒性实验 |
| 4.2.5 ADC抗原亲和力实验 |
| 4.2.6 ADC与细胞表面HER2 抗原结合实验 |
| 4.2.7 激光共聚焦荧光实验 |
| 4.2.8 ADC光照前后的细胞毒性评价 |
| 4.2.9 小鼠荧光成像实验 |
| 4.3 基于硝基还原酶释药机制的新型ADC(Ⅲ类)的生物评价 |
| 4.3.1 连接子-毒素载荷的酶解释药实验 |
| 4.3.2 ADC体外细胞水平释药实验 |
| 4.3.3 ADC体外细胞毒性实验 |
| 4.4 以Talazoparib作为新机制毒素的ADC(IV类)的生物评价 |
| 4.4.1 Talazoparib紫外光激活前药的生物评价 |
| 4.4.2 Talazoparib NTR缺氧激活前药的生物评价 |
| 4.5 本章小结 |
| 第5章 实验部分 |
| 5.1 化学实验部分 |
| 5.1.1 材料与仪器 |
| 5.1.2 化合物的合成 |
| 5.2 偶联实验部分 |
| 5.2.1 材料与仪器 |
| 5.2.2 抗体与药物的偶联 |
| 5.3 表征实验部分 |
| 5.3.1 材料与仪器 |
| 5.3.2 表征实验方法 |
| 5.4 生物实验部分 |
| 5.4.1 材料与仪器 |
| 5.4.2 生物实验方法 |
| 第6章 结论 |
| 创新点 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 作者简介及博士期间学术成果 |
| 致谢 |
（5）靶向成纤维细胞生长因子受体激酶抑制剂厄达替尼的合成工艺研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 1 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 膀胱癌的病因及临床表现 |
| 1.2.1 膀胱癌的病因 |
| 1.2.2 膀胱癌的临床表现 |
| 1.3 膀胱癌的检查方法 |
| 1.4 治疗膀胱癌的热点方法 |
| 1.4.1 化疗 |
| 1.4.2 免疫治疗 |
| 1.4.3 靶向治疗 |
| 1.5 与膀胱癌有关的部分受体 |
| 1.5.1 成纤维细胞生长因子受体(FGFR) |
| 1.5.2 程序性死亡受体1(PD-1)与程序性死亡配体-1(PD-L1) |
| 1.5.3 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4) |
| 1.6 近五年FDA批准的治疗膀胱癌的新药 |
| 1.6.1 ATEZOLIZUMAB(PD-L1抑制剂) |
| 1.6.2 PEMBROLIZUMAB(PD-1抑制剂) |
| 1.6.3 NIVOLUMAB(PD-1抑制剂) |
| 1.6.4 IPILIMUMAB(CTLA-4抑制剂) |
| 1.6.5 DURVALUMAB(PD-L1抑制剂) |
| 1.6.6 AVELUMAB(PD-L1抑制剂) |
| 1.6.7 ERDAFITINIB(FGFR抑制剂) |
| 1.6.8 ENFORTUMAB VEDOTIN(NECTIN-4抑制剂) |
| 1.7 厄达替尼化学特点简介 |
| 1.7.1 喹喔啉及其衍生物药理作用 |
| 1.7.2 吡唑及其衍生物药理作用 |
| 1.8 课题的研究意义与内容 |
| 2 厄达替尼合成方法 |
| 2.1 喹喔啉及其衍生物的合成方法 |
| 2.2 喹喔啉及其衍生物的合成方法 |
| 2.3 厄达替尼的合成方法 |
| 2.4 拟定合成路线 |
| 2.5 本章小结 |
| 3 实验部分 |
| 3.1 主要仪器与试剂 |
| 3.2 化合物1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮的合成 |
| 3.2.1 合成路线 |
| 3.2.2 实验过程 |
| 3.2.3 合成工艺优化 |
| 3.2.3.1 乙酰化试剂的选择 |
| 3.2.3.2 催化剂用量对收率的影响 |
| 3.2.3.3 反应温度对收率的影响 |
| 3.2.3.4 反应时间对收率的影响 |
| 3.2.3.5 原料摩尔比对收率的影响 |
| 3.2.3.6 工艺条件验证 |
| 3.2.4 结果与讨论 |
| 3.3 化合物2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮的合成 |
| 3.3.1 合成路线 |
| 3.3.2 实验过程 |
| 3.3.3 合成工艺优化 |
| 3.3.3.1 溴化试剂的选择 |
| 3.3.3.2 溶剂对溴代反应收率的影响 |
| 3.3.3.3 反应温度对溴代反应收率的影响 |
| 3.3.3.4 反应时间对溴代反应收率的影响 |
| 3.3.3.5 原料摩尔比对溴代反应收率的影响 |
| 3.3.3.6 工艺条件验证 |
| 3.3.4 结果与讨论 |
| 3.4 化合物6-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的合成 |
| 3.4.1 合成路线 |
| 3.4.2 实验过程 |
| 3.4.3 合成工艺优化 |
| 3.4.3.1 催化剂对收率的影响 |
| 3.4.3.2 溶剂对收率的影响 |
| 3.4.3.3 反应温度对收率的影响 |
| 3.4.3.4 反应时间对收率的影响 |
| 3.4.3.5 原料摩尔比对收率的影响 |
| 3.4.3.6 工艺条件验证 |
| 3.4.4 结果与讨论 |
| 3.5 化合物N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-胺的合成 |
| 3.5.1 合成路线 |
| 3.5.2 实验过程 |
| 3.5.3 合成工艺优化 |
| 3.5.3.1 催化剂的选择 |
| 3.5.3.2 溶剂对收率的影响 |
| 3.5.3.3 反应温度对收率的影响 |
| 3.5.3.4 反应时间对收率的影响 |
| 3.5.3.5 原料摩尔比对收率的影响 |
| 3.5.3.6 工艺条件验证 |
| 3.5.4 结果与讨论 |
| 3.6 目标化合物厄达替尼的合成 |
| 3.6.1 合成路线 |
| 3.6.2 实验过程 |
| 3.6.3 结果与讨论 |
| 3.7 失败的实验 |
| 3.7.1 6-硝基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的合成 |
| 3.7.2 6-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的合成 |
| 3.7.3 6-氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的合成 |
| 3.8 本章小结 |
| 4 结论与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 |
（6）2020年美欧日首次批准的新药评述（论文提纲范文）
| 1 美国首次批准的新药 |
| 1.1 Avapritinib |
| 1.2 Teprotumumab |
| 1.3 Tazemetostat |
| 1.4 Bempedoic acid |
| 1.5 Eptinezumab |
| 1.6 Rimegepant |
| 1.7 Isatuximab |
| 1.8 Ozanimod |
| 1.9 Selumetinib |
| 1.1 0 Tucatinib |
| 1.11 Pemigatinib |
| 1.12 Sacituzumab govitecan |
| 1.13 Capmatinib |
| 1.14 Selpercatinib |
| 1.15 Ripretinib |
| 1.16 Fluoroestradiol F18 |
| 1.17 Flortaucipir F18 |
| 1.18 Inebilizumab |
| 1.19 Lurbinectedin |
| 1.20三庚酸甘油酯 |
| 1.21 Fostemsavir |
| 1.22复方地西他滨/cedazuridine |
| 1.23 Abametapir |
| 1.24 Tafasitamab |
| 1.25 Belantamab mafodotin |
| 1.26 Oliceridine |
| 1.27 Risdiplam |
| 1.28 Clascoterone |
| 1.29 Somapacitan |
| 1.30 Cu 64 Dotatate |
| 1.31 Pralsetinib |
| 1.32复方atoltivimab/maftivimab/odesivimab |
| 1.33 Lonafarnib |
| 1.34 Setmelanotide |
| 1.35 Naxitamab |
| 1.36 Gallium 68 PSMA-11 |
| 1.37 Berotralstat |
| 1.38 Tirbanibulin |
| 1.39 Margetuximab |
| 1.40 Ansuvimab |
| 2 欧洲首次批准的新药 |
| 2.1 Osilodrostat |
| 2.2 Bulevirtide |
| 2.3 Filgotinib |
| 2.4 Imlifidase |
| 2.5 Lumasiran |
| 2.6 Inclisiran |
| 2.7 Cabotegavir |
| 3 日本首次批准的新药 |
| 3.1 Delgocitinib |
| 3.2 Dotinurad |
| 3.3 Viltolarsen |
| 3.4 Tirabrutinib |
| 3.5 Borofalan B-10 |
| 3.6 Tepotinib |
| 3.7 瑞德西韦 |
| 3.8 Satralizumab |
| 3.9 Vadadustat |
| 3.1 0 Daprodustat |
| 3.11 Enarodustat |
| 3.12 Sofpironium bromide |
| 3.13 Cetuximab sarotalocan |
| 4 结语与展望 |
（8）2019年度FDA批准上市的突破性疗法药物研究进展（论文提纲范文）
| 1 抗肿瘤类药物 |
| 1.1 抗体偶联药 |
| 1.1.1 Polivy |
| 1.1.2 Padcev |
| 1.1.3 Enhertu |
| 1.2 酪氨酸激酶抑制剂——泽布替尼 |
| 2 血液系统用药 |
| 2.1 Adakveo |
| 2.2 Oxbryta |
| 3 其他药物 |
| 3.1 Givlaari |
| 3.2 Zulresso |
| 4 结语 |
（9）基于微管蛋白靶标的抗肿瘤药物活性及分子设计研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 微管蛋白 |
| 1.1.1 结构和生物学功能 |
| 1.1.2 微管蛋白靶点作用机理 |
| 1.1.3 微管蛋白抑制剂 |
| 1.2 计算机辅助药物分子设计 |
| 1.2.1 分子对接 |
| 1.2.2 虚拟筛选 |
| 1.2.3 定量构效关系 |
| 1.3 恶性肿瘤 |
| 1.3.1 肿瘤现状 |
| 1.3.2 乳腺癌 |
| 1.3.3 前列腺癌 |
| 参考文献 |
| 第二章 基于微管蛋白抗肿瘤活性药物靶向虚拟筛选及活性验证研究 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 秋水仙碱与微管蛋白 |
| 2.2.1 蛋白的选取与处理 |
| 2.2.2 秋水仙碱与1as0的对接分析 |
| 2.3 虚拟筛选研究 |
| 2.3.1 数据库的选取与筛选 |
| 2.3.2 筛选结果分析 |
| 2.4 体外细胞实验活性测试研究 |
| 2.4.1 试剂与肿瘤细胞 |
| 2.4.2 MTT法测定IC50值 |
| 2.5 小结 |
| 参考文献 |
| 第三章 姜黄素类乳腺癌抑制剂的3D-QSAR及分子设计研究 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 抑制剂来源及优化 |
| 3.3 3D-QSAR模型的构建 |
| 3.3.1 CoMFA模型的建立 |
| 3.3.2 CoMSIA模型的建立 |
| 3.4 3D-QSAR结果分析 |
| 3.4.1 CoMFA和CoMSIA模型的线性关系 |
| 3.4.2 CoMFA等值线图的分析 |
| 3.4.3 CoMSIA等值线图的分析 |
| 3.5 分子设计 |
| 3.6 小结 |
| 参考文献 |
| 第四章 类姜黄素乳腺癌抑制剂的二维定量构效关系研究 |
| 4.1 前言 |
| 4.2 抑制剂来源 |
| 4.3 二维定量构效关系模型的建立 |
| 4.3.1 密度泛函DFT的计算 |
| 4.3.2 QSAR方程的建立 |
| 4.4 方程的校验与预测能力检验 |
| 4.4.1 QSAR模型的校验 |
| 4.4.2 方程预测能力的检验 |
| 4.5 结果分析 |
| 4.5.1 前线分子轨道理论 |
| 4.5.2 电荷分布 |
| 4.5.3 偶极距与键角 |
| 4.6 小结 |
| 参考文献 |
| 第五章 类姜黄素乳腺癌抑制剂的三维定量构效关系及分子设计研究 |
| 5.1 前言 |
| 5.2 抑制剂来源及分子优化 |
| 5.3 三维定量构效关系的构建及分子对接 |
| 5.3.1 Topomer CoMFA模型的构建 |
| 5.3.2 CoMSIA模型的构建 |
| 5.3.3 分子对接 |
| 5.4 Topomer CoMFA、CoMSIA模型的验证 |
| 5.5 结果分析 |
| 5.5.1 Topomer CoMFA模型结果分析 |
| 5.5.2 CoMSIA模型结果分析 |
| 5.5.3 分子对接结果分析 |
| 5.6 分子设计 |
| 5.7 小结 |
| 参考文献 |
| 第六章 全文总结与展望 |
| 6.1 全文总结 |
| 6.2 本论文创新点 |
| 6.3 展望 |
| 攻读硕士学位期间的科研成果 |
| 致谢 |
四、FDA批准乳腺癌治疗新药Ellence（论文参考文献）
- [1]2020年全球新药研发报告（Ⅲ）[J]. Graul A I,Sorbera L A. 药学进展, 2021(11)
- [2]2020年全球新药研发报告（Ⅰ）[J]. Graul AI,Sorbera LA. 药学进展, 2021(07)
- [3]中国抗肿瘤新药临床试验60年发展历程和主要成果（1960—2020）[J]. 石远凯,孙燕. 中华肿瘤杂志, 2021(06)
- [4]具有抗肿瘤作用的新型抗体偶联药物的设计、合成及生物活性研究[D]. 李家国. 吉林大学, 2021(01)
- [5]靶向成纤维细胞生长因子受体激酶抑制剂厄达替尼的合成工艺研究[D]. 孙晓华. 青岛科技大学, 2021(02)
- [6]2020年美欧日首次批准的新药评述[J]. 魏利军. 药学进展, 2021(03)
- [7]中国进展期乳腺癌共识指南2020（CABC3）[J]. Breast Disease Research Center of China Medical Women’s Association;. 癌症进展, 2020(19)
- [8]2019年度FDA批准上市的突破性疗法药物研究进展[J]. 李吉翔,田红,肖桂芝,朱建强. 药物评价研究, 2020(09)
- [9]基于微管蛋白靶标的抗肿瘤药物活性及分子设计研究[D]. 黄筱茜. 南宁师范大学, 2020(02)
- [10]2019年全球肿瘤领域原创新药盘点[J]. 郭雷,程思奇,李嘉敏. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2020(01)