N-邻羟苯基取代氨基酸衍生物的设计合成及抗菌活性研究

论文摘要

1998年,美国Tufts大学McMurry等发现三氯生是通过阻断细菌的脂肪酸合成而杀灭细菌的,首次证明负责编码脂肪酸合成的烯酰基-ACP还原酶（简称ENR）的FabI基因是其实质的作用靶标。随后的大量实验证明,“邻羟苯基”、“卤代邻羟苯基”等,是三氯生及其类似物抑杀病原体特异性基因的关键结构,可作为设计抗生化合物分子的核心结构单元。近年来研究发现,将氨基酸引入活性分子后,可以改变活性分子的性质,增强其对靶细胞的作用和选择性,还可增强药物对膜的透过性,提高生物利用度,因而被广泛地应用于药物的分子设计和产品开发。本课题以“邻羟苯基”、“卤代邻羟苯基”为母核,设计、合成了一系列N-（2-羟基苯基）桥连氨基酸类化合物。根据桥键的不同,将化合物进行如下分类:1.“邻羟苯基”、“卤代邻羟苯基”直接修饰的氨基酸类化合物以邻氨基苯酚和溴乙酸乙酯为起始原料,经N-烷基化反应后得到N-（2-羟基苯基）甘氨酸乙酯,然后在碱性条件下水解得到N-（2-羟基苯基）甘氨酸。同时,采用Ullmann反应,也可得到N-（2-羟基苯基）甘氨酸和N-（2-羟基苯基）缬氨酸,验证了氨基酸在Cu+的催化下加速了Ullmann反应。2.亚甲基为桥基的“邻羟苯基”、“卤代邻羟苯基”修饰氨基酸类化合物氨基酸和水杨醛先发生席夫碱缩合反应,经NaBH4还原后得到一系列的邻羟苄基氨基酸类化合物。将水杨醛溴化得到溴代的邻羟苄基氨基酸类化合物。通过对比反应揭示了水杨醛、溴代水杨醛与氨基酸反应的基本规律。在反应过程中,带有疏水性脂肪R基的氨基酸与水杨醛反应的速率较带有极性R基的氨基酸快;R基空间位阻越小,反应速率越快,其中,甘氨酸与水杨醛的反应速率最快。同时,单溴代后的席夫碱缩合反应更容易进行,二溴代时该效应更加明显,且伴随有收率增加的结果。3.甲酰胺基为桥基的“邻羟苯基”、“卤代邻羟苯基”修饰氨基酸化合物以水杨酸甲酯为起始原料,经过肼解、N-烷基化反应得到N-（2-羟基苯甲酰胺基）甘氨酸乙酯,经碱性水解得到N-（2-羟基苯甲酰胺基）甘氨酸。本文重点阐述了上述化合物的合成,研究了各类反应的影响因素及工艺条件,并探讨了一些反应的基本规律,推测了相关的反应机理。同时,本文对合成的大部分化合物进行了抑菌活性的测试,总结了抑菌活性和化合物结构之间的关系。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 文献综述
• 1.1 三氯生
• 1.1.1 三氯生的应用
• 1.1.2 三氯生的杀菌机理
• 1.2 氨基酸类衍生物在生物活性方面的研究进展
• 1.3 本课题的研究设想和主要工作
• 第二章 预选化合物结构及合成路线的设计
• 2.1 预选化合物结构设计
• 2.1.1 N-（邻羟苄基）氨基酸类化合物（Ⅰ）
• 2.1.2 N-（5-溴-邻羟苄基）氨基酸化合物（Ⅱ）
• 2.1.3 N-（3,5-二溴邻羟苄基）氨基酸类化合物（Ⅲ）
• 2.1.4 N-（邻羟苯甲酰胺基）氨基酸类化合物及其溴代衍生物（Ⅳ）
• 2.1.5 N-（邻羟苯基）氨基酸类化合物（Ⅴ）
• 2.2 合成路线设计
• 2.2.1 化合物（Ⅰ）较佳合成路线
• 2.2.2 化合物（Ⅱ）较佳合成路线
• 2.2.3 化合物（Ⅲ）较佳合成路线
• 2.2.4 化合物（Ⅳ）的合成路线
• 2.2.5 化合物（Ⅴ）的合成路线
• 第三章 实验部分
• 3.1 实验药品及仪器
• 3.2 实验方法
• 3.2.1 N-（邻羟苄基）氨基酸类化合物（Ⅰ）的合成
• 3.2.2 N-（5-溴-邻羟苄基）氨基酸类化合物（Ⅱ）的合成
• 3.2.3 N-（3,5-二溴-邻羟苄基）氨基酸类化合物（Ⅲ）的合成
• 3.2.4 N-（邻羟苯甲酰胺基）氨基酸类化合物（Ⅳ）
• 3.2.5 N-（邻羟苯基）氨基酸类化合物（Ⅴ）
• 3.3 测试方法
• 3.4 抑菌性能测试
• 3.4.1 实验原料
• 3.4.2 实验方法
• 第四章 结果与讨论
• 4.1 SCHIFF BASE 缩合反应
• 4.1.1 水杨醛及溴代水杨醛和几种胺的Schiff base 缩合反应
• 4.1.2 水杨醛及溴代水杨醛和10 种L-α-氨基酸的Schiff base 缩合反应
• 4.2 N-烷基化反应
• 4.2.1 邻氨基苯酚与溴乙酸乙酯的反应
• 4.2.2 邻羟基苄腙与溴乙酸乙酯的反应
• 4.2.3 邻羟基苯甲酰肼与溴乙酸乙酯的反应
• 4.3 ULLMANN 类型的芳胺化反应
• 4.4 NABH4 对从-C＝N-的还原反应
• 1H NMR 数据讨论'>4.5 目标化合物的¹H NMR 数据讨论
• 4.6 抑菌性能测试结果与讨论
• 第五章 结论
• 5.1 预选化合物的合成研究
• 5.2 目标化合物抑菌活性的研究
• 参考文献
• 发表论文和科研情况说明
• 致谢
• 附录