论文摘要
目的:研究抗精神病药物所致体重增加的遗传学机制和防治对策。（1）采用病例匹配对照研究,探讨5-羟色胺2C受体基因（5-hydroxytryptamine 2C receptor,HTR2C）-759C/T和-697G/C多态性、组胺1（H1）受体基因多态性、瘦素基因-2548G/A及脂联素基因+45T/G和+276G/T多态性与抗精神病药物所致体重增加的相关性。（2）探讨二甲双胍与行为干预单一或联合治疗抗精神病药物所致体重增加和糖代谢紊乱的疗效。（3）探讨二甲双胍预防由奥氮平引起的体重增加和糖代谢紊乱的效果。方法:（1）采用病例匹配对照研究,研究组为85例服用抗精神病药物后体重增加≥7%的精神分裂症患者,对照组为85例服用抗精神病药物体重增加＜7%的精神分裂症患者,对照组在抗精神病药物种类和治疗时间上与研究组匹配。采用高温连接酶检测反应法对170例患者进行了单核苷酸多态性分析。（2）将抗精神病药物引起体重增加≥10%的128例精神分裂症患者随机分为行为干预与二甲双胍（750mg/天）联合组（32例）、二甲双胍（750mg/天）组（32例）、行为干预与安慰剂联合组（32例）和安慰剂对照组（32例）四组,治疗观察12周。患者于治疗前和治疗后第4周末、8周末及12周末测空腹血糖、胰岛素,量身高、体重、腰围,计算体重指数（body mass index,BMI）及胰岛素抵抗指数（insulin resistance index,IRI）。（3）将37例未服过抗精神病药物的精神分裂症患者,随机分为奥氮平（15 mg/天）联合二甲双胍组（750 mg/天）（18例）和奥氮平（15 mg/天）联合安慰剂组（19例）两组,治疗12周。于治疗前和治疗后第4周末、8周末及12周末测定空腹血糖、胰岛素、身高、体重、腰围、臀围,计算体重指数、腰臀比（Waist-hip ratio,WHR）、胰岛素抵抗指数,以及治疗12周末体重增加大于7%的人数比率。用阳性症状量表（Scale for the Assessment of Positive Symptoms,SAPS）、阴性症状量表（Scale for the Assessment of Negative Symptoms,SANS）于治疗前和治疗12周末评定疗效。结果:（1）研究组男性患者中携带HTR2C-759C半合子和女性患者中携带HTR2C-759C/C型的比率明显高于对照组。研究组等位基因C频率也明显高于对照组。携带HTR2C-759C/C野生型纯合子女性和HTR2C-759C半合子男性患者经抗精神病药物治疗后体重明显增加的危险性较HTR2C-759T突变型半合子或HTR2C-759C/T或HTR2C-759T/T携带者高5-8倍（OR=5.552,OR=8.108）。（2）研究组男性患者中携带HTR2C-697G半合子和女性患者中携带HTR2C-697GG/GC型的频率明显高于对照组。研究组等位基因G频率也明显高于对照组。携带HTR2C-697 G/C和HTR2C-697G/G的女性和HTR2C-697G半合子男性患者经抗精神病药物治疗后体重明显增加的危险性较HTR2C-697C野生型半合子或HTR2C-697C/C野生型纯合子携带者高2-9倍（OR=2.931,OR=9.210）。（3）170例患者H1受体glu349asp基因型均为TT,未出现变异。（4）瘦素基因-2548G/A位点基因型频率及等位基因频率在研究组和对照组间的差异均具有统计学意义（P＜0.05）。研究组基因型与对照组相比,AA明显增高,GG型明显降低（P＜0.05）,其等位基因A频率则明显高于对照组。携带瘦素基因-2548A/A型的患者经抗精神病药物治疗后体重明显增加的危险性较瘦素基因-2548 A/G和G/G携带者高1.708倍（OR=1.708）。（5）脂联素基因+276G/T位点基因型频率及等位基因频率在研究组和对照组间的差异均具有统计学意义（P＜0.05）。研究组基因型与对照组相比,GG明显增高,TT型明显降低（P=0.013,＜0.05）,其等位基因G频率则明显高于对照组。携带脂联素基因+276G/G型和G/T型的患者经抗精神病药物治疗后体重明显增加的危险性较脂联素基因+276T/T携带者高4.914倍（OR=4.914）。（6）脂联素基因+45T/G位点基因型频率及等位基因频率在研究组和对照组间的差异均无统计学意义（P＞0.05）。携带脂联素基因+45G/G型和T/G型的患者经抗精神病药物治疗后体重明显增加的危险性是脂联素基因+45T/T携带者的1.098倍（OR=1.098）。（7）行为干预与二甲双胍联合组,二甲双胍组及行为干预与安慰剂联合组患者的体重、BMI、腰围、空腹血糖、空腹胰岛素、IRI治疗后均比治疗前明显降低（P＜0.05）;安慰剂组患者的体重、BMI、腰围、空腹胰岛素、IRI治疗后均明显升高（P＜0.05）。治疗4周末,行为干预与二甲双胍联合组与二甲双胍组体重、BMI的下降程度相同,但明显高于行为干预与安慰剂联合组;治疗12周末,体重、BMI的下降程度以行为干预与二甲双胍联合组最高,其次是二甲双胍组与行为干预与安慰剂联合组;治疗后各时点,行为干预与二甲双胍联合组与二甲双胍组空腹胰岛素、IRI的下降程度相同,显著高于行为干预与安慰剂联合组。（8）治疗12周末,体重和BMI较治疗前分别增加:奥氮平联合二甲双胍组为（1.90±2.72）kg和（0.54±0.92）kg/m2,奥氮平联合安慰剂组为（6.87±4.23）kg和（2.26±1.12）kg/m2,与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05）;体重、BMI、WHR、空腹胰岛素和IRI的升高程度奥氮平联合安慰剂组高于奥氮平联合二甲双胍组（P＜0.05）;体重增加大于7%的患者奥氮平联合二甲双胍组与奥氮平联合安慰剂组分别为3例（17%）与12例（65%）,奥氮平联合安慰剂组明显高于奥氮平联合二甲双胍组（P＜0.05）。结论:（1）5-羟色胺2C受体基因启动子区-759C/T和-697G/C、瘦素基因+2548A/G和脂联素基因+276G/T多态性可能与抗精神病药物引起的体重增加存在关联。组胺1受体glu349asp基因多态性与抗精神病药物引起的体重增加无关。（2）二甲双胍与行为干预单一或联合治疗均能有效减轻抗精神病药物引起的体重增加和胰岛素抵抗,行为干预与二甲双胍联合治疗对减轻抗精神病药物引起的体重增加疗效最好。二甲双胍单用与行为干预联合二甲双胍治疗对缓解抗精神病药物引起的胰岛素抵抗的疗效相同。（3）二甲双胍能有效减轻奥氮平引起的体重增加和糖代谢紊乱。
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