论文摘要
Pregnenolone sulfate即PS,是神经甾体家族中含量最丰富、活性最强的一员,作为脑中重要的活性分子,对脑功能具有重要影响,因而引起广泛研究关注。以往的研究发现PS的作用有一定的脑区选择性,它对与学习记忆相关的海马和与认知相关的前额叶皮层有作用,而对与运动相关的纹状体无作用。那么它对其他脑区有作用吗?本课题主要研究其对与药物成瘾有关的伏隔核(NAc)的影响。我们采用全细胞膜片钳技术记录伏隔核细胞微小突触后电流(mEPSC)研究其对突触前谷氨酸释放的作用和机制。结果表明硫化孕烯醇酮(20μM)可以明显增加伏隔核神经元mEPSC的频率,并且这种作用呈浓度依赖性。为探讨硫化孕烯醇酮增加伏隔核mEPSCs频率的机制,本文分别观察了不同受体拮抗剂对硫化孕烯醇酮增加伏隔核神经元mEPSCs频率作用的影响,结果表明,σ1受体拮抗剂,α1受体拮抗剂,钙通道阻断剂对硫化孕烯醇酮的作用没有影响而D2受体拮抗剂能完全阻断硫化孕烯醇酮的作用;D2受体拮抗剂伏隔核神经元mEPSC的频率没有作用而D2受体激动剂能增加其频率,这些结果提示硫化孕烯醇酮通过激动D2受体而起作用的。为探讨硫化孕烯醇酮作用的细胞内途径我们观察了PKA拮抗剂、PKC拮抗剂对硫化孕烯醇酮作用的影响,结果发现PKC拮抗剂能够完全阻断硫化孕烯醇酮增加mEPSCs频率的作用,而PKA拮抗剂无作用,实验结果提示硫化孕烯醇酮通过PKC环节进行信号转导的;我们接下来观察PKC拮抗剂及激动剂对伏隔核神经元mEPSC的作用,发现PKC拮抗剂对其频率没有作用而激动剂能明显增加mEPSC频率,提示硫化孕烯醇酮对PKC有增强作用,我们进一步用生化手段证明硫化孕烯醇酮在伏隔核突触小体可增强PKC活性.我们又进一步观察了PKC拮抗剂对D2受体激动剂作用的影响,发现PKC拮抗剂能完全阻断D2受体激动剂的作用.以上结果表明硫化孕烯醇酮是通过激动D2受体,增强PKC信号通路增强伏隔核神经元突触前谷氨酸释放的.
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