双氯芬酸乙醇胺乳胶剂的研制

论文摘要

双氯芬酸是一种非选择性的环氧化酶抑制剂,对环氧化酶-2的抑制作用较对环氧化酶-1强。尽管双氯芬酸是耐受性最好的经典的非甾体抗炎药之一,但长期口服给药仍不可避免的存在胃肠道不良反应。为减少口服给药的不良反应,提高疗效和患者用药依从性,本文制备了双氯芬酸乙醇胺经皮给药乳胶剂。本文合成了双氯芬酸乙醇胺、双氯芬酸二乙醇胺、双氯芬酸三乙醇胺、双氯芬酸哌啶醇胺四种双氯芬酸烷醇胺复合物,并进行了DSC及红外光谱测定,发现烷醇胺复合物的熔点低于双氯芬酸游离酸,而水溶性高于双氯芬酸。将四种合成的双氯芬酸烷醇胺复合物和市售的三种盐以及它们的游离酸分别制成乳胶剂,测定了药物在去角质层皮肤和乳胶剂基质之间的分配系数,发现双氯芬酸的8小时累计透过量正比于其皮肤分配系数,相关系数为0.974。同时还进行透皮吸收试验,对几种乳胶剂的经离体鼠皮的渗透行为进行了比较,结果双氯芬酸复合物或盐的体外透过量均高于双氯芬酸游离酸（P＜0.05）,在这几种复合物或盐中,双氯芬酸乙醇胺体外透过量高于其它六种盐或复合物。采用单因素考察方法筛选了乳胶剂的基质、油相和渗了促进剂的种类和用量,确定该制剂的基质为0.5%Carbomer934,油相为4%棕榈酸异丙脂,渗透促进剂为4%氮酮。与市售双氯芬酸二乙胺乳胶剂（扶他林）相比,优化后的乳胶剂表现出了更高的透皮吸收率,它的透皮吸收速率和累计透过量分别是扶他林的2.89和2.75倍。对优化乳胶剂的质量进行了全面考察,结果本文所制备乳胶剂pH适宜,不易离心分层,具有一定的耐热、耐寒性,主药含量稳定。以市售双氯芬酸二乙胺乳胶剂（扶他林）为参比制剂,对自制的双氯芬酸乳胶剂进行了镇痛效果考察,结果自制乳胶剂（p＜0.001）和参比制剂（p＜0.01）都能显著降低小鼠扭体次数,但降低的程度不同,自制乳胶剂的镇痛效果显著高于参比制剂（p＜0.05）,其疼痛抑制率分别为61.07%和37.40%。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 第一章 双氯芬酸烷醇胺盐的制备及其理化性质表征
• 1. 仪器和试药
• 1.1 仪器
• 1.2 试药
• 2. 方法和结果
• 2.1 双氯芬酸烷醇胺盐的合成方法
• 2.2 双氯芬酸及其衍生物的DSC和红外光谱测定
• 3. 讨论
• 4. 本章小结
• 第二章 双氯芬酸及其盐乳胶剂体外透皮性质研究
• 1. 仪器与试药
• 1.1 仪器
• 1.2 试药和动物
• 2. 方法和结果
• 2.1 乳胶剂的制备
• 2.2 体外透皮试验
• 2.2.1 鼠皮的处理
• 2.2.2 实验方法
• 2.3 药物分配系数的测定
• 2.3.1 去角质鼠皮的处理
• 2.3.2 分配系数测定方法
• 2.4 分析方法的建立
• 2.4.1 检测波长的确定
• 2.4.2 色谱条件
• 2.4.3 专属性考察
• 2.4.4 标准曲线的制备
• 2.4.5 稳定性试验
• 2.5 数据处理
• 2.6 实验结果
• 3. 讨论
• 4. 本章小结
• 第三章 双氯芬酸乙醇胺乳胶剂处方优化
• 1. 材料与仪器
• 1.1 仪器
• 1.2 试药和动物
• 2. 方法和结果
• 2.1 乳胶剂的制备
• 2.2 体外透皮试验
• 2.2.1 鼠皮的处理
• 2.2.2 实验方法
• 2.3 分析方法的建立
• 2.3.1 检测波长的确定
• 2.3.2 色谱条件
• 2.3.3 专属性考察
• 2.3.4 标准曲线的制备
• 2.3.5 稳定性试验
• 2.4 数据处理
• 2.5 实验结果
• 2.5.1 基质的选择
• 2.5.2 油相的选择
• 2.5.3 油相用量的选择
• 2.5.4 渗透促进剂种类的选择
• 2.5.5 渗透促进剂用量的选择
• 2.5.6 双氯芬酸乳胶剂与扶他林乳胶剂透皮吸收性质比较
• 3. 讨论
• 4. 本章小结
• 第四章 双氯芬酸乙醇胺乳胶剂的质量研究和初步稳定性研究
• 1. 仪器和试药
• 2. 方法和结果
• 2.1 性状
• 2.2 鉴别
• 2.3 检查
• 2.4 乳胶剂含量测定
• 2.4.1 方法的筛选
• 2.4.2 系统适用性试验
• 2.4.3 线性相关性试验
• 2.4.4 含量测定方法
• 2.4.5 专属性考察
• 2.4.6 精密度试验
• 2.4.7 回收率试验
• 2.4.8 三批样品含量测定结果
• 2.5 有关物质
• 2.5.1 方法的依据
• 2.5.2 波长的选择
• 2.5.3 色谱条件与系统适用性试验
• 2.5.4 破坏性试验
• 2.5.5 最低检测限的确定
• 2.5.6 确定的测定方法
• 2.5.7 辅料干扰试验
• 2.5.8 本品三批产品测定结果
• 2.6 初步稳定性
• 2.6.1 离心试验
• 2.6.2 耐热、耐寒试验
• 2.6.3 加速试验
• 3. 本章小结
• 第五章 双氯芬酸乙醇胺乳胶剂镇痛作用研究
• 1. 试验材料
• 1.1 试药
• 1.2 试验动物
• 1.3 其他试剂
• 2. 试验方法与结果
• 2.1 给药途径
• 2.2 统计方法
• 2.3 双氯芬酸乙醇胺乳胶剂对醋酸致小鼠扭体反应的抑制作用
• 2.4 结果
• 3. 讨论
• 4. 本章小结
• 全文结论
• 参考文献
• 致谢
• 攻读硕士学位期间发表论文