论文题目: 黄芩苷在动物体内的吸收和代谢研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 药物分析学
作者: 邢杰
导师: 钟大放,陈笑艳
关键词: 黄芩苷,代谢,葡萄糖醛酸化,小肠吸收,肝肠循环,肝微粒体,液相色谱质谱联用技术
文献来源: 沈阳药科大学
发表年度: 2005
论文摘要: 黄芩苷为黄芩素的7-O-葡萄糖醛酸结合物，属于黄酮类化合物，是黄芩的主要有效成分，在临床上主要用于抗菌消炎和抗感染。黄芩苷可通过水解产生苷元黄芩素，亦具有抗炎和抗变态反应等多方面的作用。对黄芩苷体内的药代药动研究表明，黄芩苷在动物体内主要经历葡萄糖醛酸化和甲基化两条主要的代谢途径；可能由于检测手段的限制，关于黄芩苷在动物体内的吸收程度报道间差异较大，但多数研究认为，黄芩苷类似于其他黄酮类化合物，存在吸收差的问题，并认为黄芩苷只有通过肠茵群水解为黄芩素后才被吸收。近年来，随着国际上对黄芩药材的逐渐开发利用，对黄芩苷的研究以及认识也需进一步深入，有必要对黄芩苷的体内过程以及吸收机理进行再研究。这对正确评价动物实验数据并外推至人体，指导临床合理用药有重要意义。 本论文拟采用多种检测手段 （液相色谱，气相色谱一质谱联用以及液相色谱-质谱联用技术），系统研究黄芩苷在动物体内的代谢过程和动力学过程，确定研究黄芩苷代谢和动力学合理的动物模型，阐明黄芩苷的吸收机理及与抗生素等抗菌制剂合用所产生可能的相互作用，阐明肝肠循环在黄芩苷吸收过程中的作用，为黄芩苷的剂型设计，为其他黄酮类化合物的结构改造提供依据和新思路，为临床合理用药提供参考。 一、黄芩苷在不同动物体内的代谢 以大鼠、犬、金黄地鼠、豚鼠、家兔以及人为实验对象，研究了黄芩苷及其苷元在动物体内的代谢途径，确定或推测了各代谢物的结构，阐明了黄芩苷代谢在动物及人体间的种属差异和种属相似性。在受试动物体内，共检测到8种代谢物，经与对照品或经酶水解后与对照品比较多级质谱及色谱信息，鉴定或推测为黄芩苷M1、黄芩苷的异构体6-O-葡萄糖醛酸结合物M2，6-O-葡萄糖-7-O-葡萄糖醛酸结合物M3、6-O-，7-O-葡萄糖醛酸结合物M4，6-OCH3-7-O-葡萄糖醛酸结合物M5、葡萄糖结合物M6、黄芩苷苷元黄芩素M7和6-OCH3-黄芩素M8。结果表明，黄芩苷在受试动物体内经历相似的代谢途径，主要与葡萄糖结合、与葡萄糖醛酸结合、甲基化和水解等代谢过程。其中，与葡萄糖结合为新发现的代谢途径，此代谢途径与葡萄糖醛酸化程度存在一定的种属差异。苷元黄芩素在各动物体内具有与黄芩苷相同的代谢途径。大鼠作为本论文的动物实验模型在代谢方面与人具有种属相似性。 黄芩苷及其代谢物在排泄方面表现出一定的选择性，胆汁和尿样中葡萄糖醛酸结合物和甲基化结合物的水平较高，无相应的苷元黄芩素和甲基化苷元，而粪
论文目录:
摘要
ABSTRACT
缩略语说明
第一章 绪论
1.1 药物的Ⅱ相代谢和首过代谢
1.2 药物代谢研究方法及技术
1.3 药物吸收研究方法及技术
1.4 黄酮类化合物的开发和研究概况
1.5 研究目的及方案
第二章 黄芩苷在动物体内的代谢途径及种属差异
2.1 昔芩苷存大鼠体内的代谢转化
2.1.1 (+)ESI-MS~n及LC／MS~n方法
2.1.2 灌胃给药后在大鼠体内的代谢产物
2.1.3 静注给药后在大鼠体内的代谢产物
2.1.4 黄芩素在大鼠体内的代谢转化
2.2 黄芩苷在其他动物体内的代谢转化
2.3 黄芩苷在大鼠肝微粒体中的代谢研究
2.3.1 大鼠肝微粒体的制备
2.3.2 黄芩苷在大鼠肝微粒体中的Ⅰ相和Ⅱ相代谢
2.3.3 黄芩素在大鼠肝微粒体中的Ⅰ相和Ⅱ相代谢
2.3.4 黄芩苷和黄芩素对大鼠肝微粒体P450活性的影响
2.4 讨论
2.4.1 黄芩苷的代谢途径和Ⅱ相代谢的种属差异
2.4.2 肝微粒体体外代谢研究模型
2.4.3 黄芩苷及主要代谢产物的质谱断裂规律
2.4.4 LC／MS~n技术在药物代谢研究中的优势
第三章 黄芩苷在生物样品中的体外稳定性
3.1 黄芩苷在体外生理pH条件下的降解动力学
3.1.1 黄芩苷在pH 7.4条件下的降解动力学
3.1.2 黄芩苷在pH 9.0条件下的降解动力学
3.1.3 黄芩苷在pH 7.4含抗氧剂条件下的降解动力学
3.2 黄芩苷在生物样品中的降解动力学
3.2.1 黄芩苷在血浆中的降解动力学
3.2.2 黄芩苷在尿液中的降解动力学
3.2.3 黄芩苷在动物组织样品中的降解动力学
3.3 黄芩苷体外降解产物的结构推测
3.3.1 黄芩苷在pH 7.4和pH 9.0条件下的降解产物
3.3.2 黄芩苷在动物组织样品中的降解产物
3.4 黄芩苷生物样品采集的最适条件
第四章 黄芩苷在大鼠体内的药物动力学研究
4.1 生物样品中黄芩苷及其代谢物的LC／MS／MS定量分析方法
4.2 黄芩苷在大鼠体内的吸收动力学
4.2.1 大鼠静脉注射给药后的药动学实验结果
4.2.2 大鼠门静脉注射给药后的药动学实验结果
4.2.3 大鼠灌胃给药后的药动学实验结果
4.3 黄芩苷自大鼠体内的排泄实验
4.3.1 尿样排泄实验结果
4.3.2 胆汁排泄实验结果
4.3.3 粪便排泄实验结果
4.4 黄芩素在大鼠体内的吸收动力学
4.4.1 大鼠静脉注射给药后的药动学实验结果
4.4.2 大鼠门静脉注射给药后的药动学实验结果
4.4.3 大鼠灌胃给药后的药动学实验结果
4.5 黄芩素自大鼠体内的排泄实验
4.5.1 尿样排泄实验结果
4.5.2 胆汁排泄实验结果
4.5.3 粪便排泄实验结果
4.6 讨论
4.6.1 黄芩苷在大鼠体内的吸收、代谢和排泄过程
4.6.2 黄芩苷和黄芩素在吸收、代谢和排泄过程中的异同
4.6.3 黄芩苷及其异构体的分子能量
第五章 黄芩苷的吸收机理研究
5.1 抗生素对黄芩苷动力学的影响
5.1.1 抗生素对黄芩苷吸收动力学的影响
5.1.2 抗生素对黄芩苷尿排泄的影响
5.1.3 抗生素对黄芩苷粪便排泄的影响
5.2 抗生素对黄芩素吸收动力学的影响
5.3 黄芩苷的小肠吸收实验
5.3.1 小肠吸收单向灌流(single-pass)实验模型的建立
5.3.2 小肠吸收在体循环实验模型的建立
5.3.3 黄芩苷小肠吸收的实验结果
5.3.4 黄芩素小肠吸收的实验结果
5.4 黄芩苷的肝肠循环评价
5.4.1 肝肠循环模型的建立
5.4.2 黄芩苷的肝肠循环实验结果
5.5 黄芩苷在大鼠胃肠道的局部吸收
5.6 讨论
5.6.1 黄芩苷的吸收形式及吸收机理
5.6.2 黄芩苷与抗菌药物的相互作用
第六章 实验部分
6.1 药品与试剂
6.2 仪器与设备
6.3 溶液配制
6.3.1 黄芩苷及其主要代谢产物标准溶液配制
6.3.2 人工生理pH缓冲溶液的配制
6.3.3 小肠灌流液的配制
6.3.4 肝微粒体实验所需溶液的配制
6.4 实验动物
6.5 黄芩苷有关代谢物对照品的合成或制备
6.6 黄芩苷在生物样品、缓冲溶液及小肠灌流液中的稳定性实验
6.7 肝微粒体体外孵化实验
6.7.1 肝微粒体的制备
6.7.2 肝微粒体蛋白浓度及CYP450含量的测定
6.7.3 肝微粒体孵化实验
6.7.4 CYP450活性测定
6.8 样品预处理
6.8.1 注射泵直接进样(+)ESI-MS~n法鉴定生物样品中的代谢物
6.8.2 LC／MS~n法分离鉴定生物样品中的代谢物
6.8.3 测定血浆样品中黄芩苷及其代谢物的含量
6.8.4 测定胆汁和尿样中黄芩苷及其代谢物的含量
6.8.5 测定粪便样品中黄芩苷及其代谢物的含量
6.9 分析方法确证
6.9.1 方法的选择性
6.9.2 标准曲线的建立
6.9.3 方法的精密度和准确度
6.9.4 提取回收率
6.9.5 稳定性考察
6.9.6 相关性考察
6.10 定量分析方法的实施
6.11 动物体内实验设计
6.11.1 大鼠血浆、胆汁、尿样和粪便样品采集
6.11.2 大鼠抗生素处理后血浆、尿样和粪便样品的采集
6.11.3 大鼠胆汁样品的采集
6.11.4 大鼠肝肠循环实验生物样品的采集
6.11.5 测定结果
6.11.6 数据处理与统计分析
6.12 小肠吸收实验结果
6.13 其他动物体内尿样等生物样品的采集
6.14 HPLC／UV、EPR、GC、GC／MS参数设置
第七章 结论
参考文献
致谢
作者简历
发布时间: 2006-11-27
参考文献
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