多奈哌齐的合成研究和1-苯乙基-4-苯胺基哌啶的合成

论文摘要

老年痴呆症是一种神经退行性疾病,记忆认知功能逐步下降。多奈哌齐通过选择性抑制乙酰胆碱酯酶的活性而达到治疗效果。本文对多奈哌齐的合成进行改进,设计了三条新路线,首先改进已有路线,以4-哌啶甲酸乙酯（6）为原料,通过苄基化,还原,氧化,缩合,还原,取代得关键中间体α-[4’-（1’-苄基-哌啶基）甲基]-α-[3’,4’-二甲氧基苄基]丙二酸二乙酯（5）。用目标物所需的苄基代替保护基,以节省脱保护的步骤,缩短路线,提高反应收率,但该路线没成功。其次设计路线以4-哌啶甲酸乙酯（6）为原料,还原,氯化得到1-苄基-4-（氯甲基）哌啶（12）,化合物（12）与丙二酸二乙酯取代制备4’-（1’-苄基-哌啶基）亚甲基丙二酸二乙酯（13）,由于丙二酸二乙酯活性太低未得到（13）。最后用氰乙酸乙酯与化合物（12）成功地得到1-苄基-4-丙酸乙酯-（2-氰基）哌啶（14）,化合物14与3,4-二甲氧基苄氯（C）得α-[4’-（1’-苄基-哌啶基）甲基]-α-[3’,4’二甲氧基苄基]氰乙酸乙酯化合物（15）,未能从化合物15得到多奈哌齐。本文对1-苯乙基-4-苯胺基哌啶的合成进行工艺研究。以苯乙胺为原料和丙烯酸甲酯为原料,经过迈克尔加成,迪克曼缩合,水解脱羧得中间体1-苯乙基-4-哌啶酮（6）。化合物（6）经过还原氨化制1-苯乙基-4-苯胺基哌啶,总收率为72%。探索了迈克尔加成反应的最佳条件,发现丙烯酸甲酯和苯乙胺的投料比为2.5：1,在甲醇条件下回流反应8-10小时,收率可达98.6%。通过改变后处理方法将重要中间体1-苯乙基-4-哌啶酮（6）收率从59%提高到80%.化合物（6）和苯胺得1-苯乙基-4-苯胺基哌啶（1）的反应,本文合成路线采用还原氨化串联模型反应,于高压釜中将两步反应一锅烩,得到的化合物（1）纯度好,收率高,副产物少,还原剂利用率高。该路线缩短反应步骤,降低成本,减少污染,更利于工业化大规模生产。

论文目录

• 第一部分
• 摘要
• Abstract
• 第二部分
• 摘要
• Abstract
• 第一部分 多奈哌齐的合成研究
• 第一章 前言
• 1.1 老年痴呆症的表现和分类
• 1.2 老年痴呆症发病机理
• 1.3 老年痴呆症的生物标志物
• 1.3.1 5-羟色胺（5-HT）
• 1.3.2 β淀粉样蛋白（Aβ）
• 1.3.3 α1-抗糜蛋白酶
• 1.3.4 甲状腺素
• 1.4 老年痴呆症的诊断治疗与防治
• 1.4.1 老年痴呆症的诊断
• 1.4.2 老年痴呆的治疗
• 1.4.3 老年痴呆的防治
• 1.5 多奈哌齐
• 1.5.1 研究背景
• 1.5.2 药理作用
• 1.5.3 适应症
• 1.5.4 副作用
• 1.6 选题研究意义
• 第二章 文献综述
• 2.1 多奈哌齐合成路线述评
• 2.1.1 中间体5,6-二甲氧基茚酮的合成
• 2.1.2 N-苄基-4-哌啶基烷基侧链的合成
• 2.1.3 多奈哌齐的合成
• 2.2 合成路线设计及其创新性
• 2.2.1 设计路线一
• 2.2.2 设计路线二
• 2.2.3 设计路线三
• 第三章 实验部分
• 3.1 所用的仪器和试剂
• 3.2 中间原料的制备
• 3.2.1 藜芦醇（9）的合成
• 3.2.2 3,4-二甲氧基苄氯（Ⅱ）的合成
• 3.3 多奈哌齐改进路线一
• 3.3.1 N-苄基4-哌啶甲酸乙酯（7）的制备
• 3.3.2 N-苄基4-哌啶甲醇（8）的制备
• 3.3.3 N-苄基4-哌啶甲醛（9）的制备
• 3.3.4 4'-（1'-苄基-哌啶基）亚甲基丙二酸二甲酯（10）的制备
• 3.3.5 4'-（1'-苄基-哌啶基）甲基丙二酸二甲酯（11）的制备
• 3.4 设计路线二
• 3.4.1 1-苄基-4-（氯甲基）哌啶（12）的制备
• 3.4.2 4'-（1'-苄基-哌啶基）亚甲基丙二酸二乙酯（13）
• 3.4.3 4'-（1'-苄基-哌啶基）亚甲基丙二酸二乙酯（13）
• 3.4.4 4'-（1'-苄基-哌啶基）亚甲基丙二酸二乙酯（13）
• 3.4.5 4'-（1'-苄基-哌啶基）亚甲基丙二酸二乙酯（13）
• 3.4.6 4'-（1'-苄基-哌啶基）亚甲基丙二酸二乙酯（13）
• 3.5 设计路线三
• 3.5.1 N-苄基4-哌啶甲酸乙酯（7）的制备
• 3.5.2 N-苄基4-哌啶甲醇（8）的制备
• 3.5.3 1-苄基-4-（氯甲基）哌啶（12）的制备
• 3.5.4 1-苄基-4-丙酸乙酯-（2-氰基）哌啶（14）的制备
• 3.5.5 α-[4'-（1'-苄基-哌啶基）甲基]-α-[3',4'-二甲氧基苄基]氰乙酸乙酯（15）的合成
• 3.5.6 多奈哌齐（Ⅰ）的制备
• 3.5.7 多奈哌齐（Ⅰ）的制备
• 第四章 结果与讨论
• 4.1 中间原料的合成
• 4.1.1 藜芦醇（B）的合成
• 4.1.2 3,4-二甲氧基苄氯（C）的合成
• 4.2 改进路线一
• 4.2.1 N-苄基4-哌啶甲醇（8）的制备
• 4.2.2 N-苄基4-哌啶甲醛（9）的制备
• 4.2.3 4'-（1'-苄基-哌啶基）亚甲基丙二酸二甲酯（10）的制备
• 4.3 设计路线二
• 4.3.1 4'-（1'-苄基-哌啶基）亚甲基丙二酸二乙酯（13）
• 4.3.2 α-[4'-（1'-苄基-哌啶基）甲基]-α-[3',4'-二甲氧基苄基]氰乙酸乙酯的水解以及环合
• 第五章 结论
• 参考文献
• 第二部分 1-苯乙基-4-苯胺基哌啶的合成
• 第一章:前言
• 1.1 1-苯乙基-4-苯胺基哌啶
• 1.2 阿片镇痛药
• 1.3 抗真菌药物
• 1.4 选题研究意义
• 第二章 文献综述
• 2.1 1-苯乙基-4-苯胺基哌啶的合成路线
• 2.2 实验路线的选择
• 第三章 实验部分
• 3.1 所用的仪器和试剂
• 3.2 N,N-双（丙酸甲酯）苯乙胺（4）的合成
• 3.3 1-苯乙基-4-哌啶酮（6）的制备
• 3.4 1-苯乙基-4-苯胺基哌啶（1）的合成
• 第四章:结果与讨论
• 4.1 N,N-双（丙酸甲酯）苯乙胺（4）的合成
• 4.2 1-苯乙基-4-哌啶酮（6）的制备
• 4.3 1-苯乙基-4-苯胺基哌啶（1）的合成
• 第五章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 附图
• 卷内备考表