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凝血酶及大黄对急性脑出血大鼠水通道蛋白4的影响

2020-11-23阅读(119)

凝血酶及大黄对急性脑出血大鼠水通道蛋白4的影响

论文摘要

急性脑出血后脑水肿是与脑出血高死亡率密切相关的病理生理损伤。凝血酶是导致脑出血后脑水肿的重要原因。水通道蛋白则是最近发现的首个涉及特异性细胞膜水分子转运蛋白，它的发现使我们在认识脑水肿的分子机制上跨出了历史性的一步。因此，研究凝血酶对急性脑出血损伤水通道蛋白4（Aquaporin-4，AQP4）的影响是阐明脑水肿神经损伤分子机制的关键环节。在此基础上，探讨大黄治疗急性脑出血损伤的现代科学原理具有重要的医学科学意义。目的研究急性脑出血脑水肿时水通道蛋白4变化的分子机制，在此基础上，阐明凝血酶对水通道蛋白的影响，进而探讨大黄治疗急性脑出血的科学机制。方法一、脑立体定位仪下大鼠自体动脉血50μl注入纹状体建立大鼠急性脑出血（ICH）模型；观察1d、3d、5d、7d四个时间点脑水肿和AQP4表达。二、脑立体定位仪下凝血酶注入纹状体建立急性脑水肿大鼠模型，观察脑含水量与AQP4变化；以原代培养的新生大鼠神经星型胶质细胞为细胞模型，以RT-PCR与Western blot为手段观察凝血酶对AQP4mRNA和蛋白表达的影响；以蛋白激酶C拮抗剂H7，以及凝血酶受体激活肽SFLLRN等为工具药物研究凝血酶及凝血酶受体调节AQP4表达的信号通路。三、脑立体定位仪下纹状体注入大鼠自体动脉血50μl建立大鼠急性脑出血（ICH）模型后，分别观察大黄对1d、3d、5d、7d四个时间点AQP4表达、血脑屏障、脑超微结构的影响。结果一、急性脑出血大鼠脑内AQP-4表达增高与脑水肿程度呈正相关。二、10U大鼠凝血酶注入大鼠纹状体后，脑组织水含量明显增加（82.96±0.79％），比对照组高出4.99％，两组比较P＜0.05。但是，凝血酶使脑内AQP4 mRNA及AQP4蛋白表达下降（P＜0.05）。进一步研究发现凝血酶直接抑制体外培养的星形胶质细胞AQP4表达并呈现量效和时效相关。凝血酶受体拮抗剂Cathepsin G预处理细胞30分钟后凝血酶抑制AOP4mRNA和AOP4蛋白表达作用减弱，提示凝血酶受体PAR1介导凝血酶抑制AQP4表达。100μM H-7预处理1小时或1μMTPA24小时预处理星型胶质细胞后凝血酶抑制AQP4 mRNA和AQP4蛋白表达作用亦减弱，提示蛋白激酶C参与凝血酶抑制AQP4表达的信号通路。这一结果国内外尚未见报道。三：脑出血大鼠AQP-4表达增高（P＜0.05），伴随血脑屏障紧密连接破坏和神经星型胶质细胞脚板肿胀。大黄可抑制脑出血大鼠AQP-4基因转录和翻译，减轻血脑屏障紧密连接破坏和神经星型胶质细胞脚板肿胀，从而保护血脑屏障。

论文目录

  • 缩略词
  • 中文摘要
  • 英文摘要
  • 前言
  • 材料与方法
  • 一、实验动物
  • 二、主要试剂及仪器
  • 三、主要溶液配制
  • 四、大黄注射液制备
  • 五、脑出血大鼠模型（ICH）的建立
  • 六、细胞培养
  • 七、AQP4对脑出血大鼠脑水肿影响的实验设计
  • 八、凝血酶对AQP4表达影响的实验设计
  • 九:大黄对脑出血大鼠脑内AQP4表达干预研究的实验设计
  • 十、观察指标
  • 十一、统计学处理
  • 实验结果
  • 一、脑出血大鼠脑含水量变化
  • 二、脑出血大鼠AQP-4蛋白的表达
  • 三、脑出血大鼠AQP-4mRNA的表达
  • 四、脑出血大鼠脑水含量与AQP4表达的相关性分析
  • 五、凝血酶对大鼠脑内脑含水量影响
  • 六、凝血酶对大鼠脑内AQP4蛋白和AQP4mRNA的影响
  • 七、凝血酶对大鼠脑内AQP4mRNA的影响
  • 八、凝血酶对星型胶质细胞存活率的影响
  • 九、凝血酶对星型胶质细胞细胞形态的影响
  • 十、凝血酶对神经胶质细胞AQP4表达时效曲线的影响
  • 十一、凝血酶对神经胶质细胞上AQP4表达量效曲线的影响
  • 十二、凝血酶受体PAR1拮抗剂Cathepsin-G增加AQP4蛋白表达
  • 十三、凝[fIl.酶受体PAR1拮抗剂Cathepsin-G增加AQP4mRNA表达
  • 十四:凝血酶受体PAR1激活肤SFLLRN抑制AQP4表达
  • 十五、凝血酶受体抑制剂Caathepsin-G对SFLLRN的影响
  • 十六:蛋白激酶C抑制剂H-7增加AQP4表达
  • 十七:蛋白激酶C激动剂TPA对AQP4表达的影响
  • 十八、大黄对急性脑出血大鼠神经功能缺损评分的影响
  • 十九、大黄对急性脑出血大鼠脑组织EB含量的影响
  • 二十、大黄对急性脑出血大鼠脑组织AQP-4mRNA表达的影响
  • 二十一、大黄对急性脑出血大鼠脑组织AQP-4蛋白表达的影响
  • 二十二、大黄对急性脑出血大鼠脑组织超微结构的影响
  • 讨论
  • 一、AQP4高表达与脑出血水肿形成密切相关
  • 二、凝血酶抑制AQP4表达及相关信号转导通路
  • 三、大黄通过抑制QAP4表达治疗急性脑出血
  • 结语
  • 参考文献
  • 综述
  • 致谢
  • 附录

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