DUSP6在食管鳞癌中的表达及其抑癌机制的相关研究

论文摘要

食管癌作为一个人类难以攻克的难题,在全世界范围内的发病率和死亡率均较高,严重危害着人类的生命和健康。中国是食管癌的高发地区之一[Parkin et al.,1993],人民的生命健康受到了食管癌的严重威胁。诊断的食管癌中90%以上是食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma, ESCC）。食管癌是环境因素和多种基因变异累积的相互作用下最终发生的。其中环境因素当然非常重要,但是,个体遗传易感性在发生肿瘤中也很重要。遗传因素作为一个内因,起着主导作用。原癌基因的过度活化和抑癌基因功能的失活,在其中扮演了非常重要的角色。近年来,在这恶性肿瘤的分子生物学研究热潮中,DUSP6 （dual-specificity MAP kinase phosphatases,双特异性磷酸酶6）作为一个抑癌基因,在许多肿瘤细胞中都表现出明显的抑癌作用,并在胰腺癌、肺癌等肿瘤细胞中也表现出与ERK（extra-cellular regulated protein kinases,细胞外调节蛋白激酶）通路明显的相关性。证明了DUSP6是通过ERK通路实现抑癌作用的。本研究以食管鳞癌组织和细胞（EC9706和KYSE150）为研究对象,通过组织芯片,western blotting和免疫组化实验证明了DUSP6基因在EC9706和KYSE150细胞系中以及食管癌组织中均是低表达的。进一步通过5-杂氮脱氧胞苷去甲基化实验证明了DUSP6基因在EC9706和KYSE150细胞中的高甲基化状态,经特异性甲基化PCR检测到了DUSP6内含子区的高甲基化位点。为进一步探讨DUSP6在食管癌中的抑癌机制,我们转染DUSP6基因至EC9706和KYSE150细胞后,观察对食管癌细胞系中凋亡的影响,发现DUSP6基因促进细胞凋亡,而这种凋亡机制是通过caspase-PARP途径发生的。另外,通过对食管癌组织和细胞系中p-ERK的检测,通过统计学分析,我们发现了在食管癌中DUSP6与p-ERK的表达存在相关性,这也提示我们DUSP6在食管癌中的抑癌作用与ERK通路有关。综上所述,我们研究了DUSP6在食管癌中的表达情况,证实了DUSP6在食管癌中确实为低表达,并且是由于DUSP6基因的高甲基化造成的。进一步研究表明,DUSP6基因促进食管癌的细胞凋亡,其机制是通过caspase-PARP途径发生的。另外,我们证明了DUSP6在食管癌中的抑癌作用与ERK通路有关。

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