伊潘立酮的合成研究

论文摘要

人类进入21世纪,精神疾病正在全球范围内蔓延。在我国,目前精神分裂症患者占精神病患者的比例高达49%。随着精神分裂症患者人数的增多,每年对抗精神分裂药物的需求也是相当可观的。近年来,出现了一系列新型的抗精神病药物如利培酮、奥氮平等,已广泛应用于各型精神分裂症的治疗,疗效优于传统的抗精神病药物,且降低了椎体外系副作用的发生率。虽然药物的安全性大幅提高,但仍有不足如需长期服药或是容易复发,因此需要一种具有新靶点的药物出现。伊潘立酮是2009年5月由FDA批准上市,它属于5-HT2/D2受体拮抗剂,是第一个基因靶向性的非典型抗精神病药物。本文主要对伊潘立酮的合成路线进行了系统研究。论文对伊潘立酮设计了三条合成路线,分别进行实验研究,最终确定了以2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮盐酸盐为起始原料,经肟化、中和两步得到（Z）-2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮肟,再与4-（3-氯丙基氧基）-3-甲氧基苯乙酮在碱性条件下缩合环化一步反应得到目标化合物,纯度可达到99.98%,收率65.00%。论文对2,4-二氟苯基-4哌啶基甲酮盐酸盐的合成进行了探索研究,确定以4-哌啶甲酸为起始原料,经乙酰化、氯代、傅-克酰基化、水解四步反应合成2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮盐酸盐；对路线优化改进,简化了操作步骤,节约了成本,四步总收率为41.11%。对中间体4-（3-氯丙基氧基）-3-甲氧基苯乙酮的合成进行研究,确定以香草酮与1-溴-3-氯丙烷发生烃代反应获得,后处理方法是采用减压蒸馏并经乙酸乙酯/正己烷重结晶,纯度为95.54%,收率81.66%。本论文确定的伊潘立酮的合成路线具原材料易得、操作简便等特点,适合于工业化生产。各步中间体及终产品经红外光谱、核磁共振和质谱进行了结构确证。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 绪论
• 1.1 精神分裂症与抗精神病药物简介
• 1.1.1 精神分裂症简介
• 1.1.2 精神分裂症的分类
• 1.1.3 抗精神分裂药物的研究进展
• 1.2 本课题研究的内容及意义
• 1.2.1 伊潘立酮简介
• 1.2.2 本课题的研究意义
• 第2章 合成路线筛选
• 2.1 文献报道的总体合成路线
• 2.2 文献报道的4-（3-氯丙基氧基）-3-甲氧基苯乙酮的合成路线
• 2.3 文献报道的2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮盐酸盐的合成路线
• 2.4 采用的合成路线
• 2.5 本章小结
• 第3章 实验部分
• 3.1 试剂与仪器
• 3.1.1 主要试剂
• 3.1.2 实验仪器
• 3.1.3 检测仪器
• 3.2 2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮盐酸盐合成
• 3.2.1 1-乙酰基-4-哌啶甲酸的合成
• 3.2.2 2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮盐酸盐的合成
• 3.2.3 结果与讨论
• 3.3 4-（3-氯丙基氧基）-3-甲氧基苯乙酮合成
• 3.3.1 4-（3-氯丙基氧基）-3-甲氧基苯乙酮合成
• 3.3.2 结果与讨论
• 3.4 伊潘立酮的合成
• 3.4.1 路线一:探索文献路线
• 3.4.2 路线二:一步合成法
• 3.4.3 结果与讨论
• 3.5 本章小结
• 结论
• 附录
• 参考文献
• 攻读硕士学位期间所发表的论文
• 致谢