硝苯地平渗透泵型控释片的研究

论文摘要

硝苯地平是二氢吡啶类钙离子拮抗剂,在临床上治疗各种高血压,疗效确切,但该药溶解度极差,口服片剂生物利用度很低,因此提高该药物的体外溶出速率对于提高药物的生物利用度具有一定的意义。硝苯地平的体外释放度测定方法中使用了大量的表面活性剂,虽然其制剂在体外释放良好,但是在体内的生物利用度依然很低。因此本文将硝苯地平制备成固体分散体,以提高药物的溶解度,并制备其渗透泵型控释片,来提高硝苯地平在体内的生物利用度。本文制备硝苯地平固体分散体,研究硝苯地平双层渗透泵型控释片、并进行家犬体内药物动力学研究,对试验制得的硝苯地平渗透泵型控释片的生物利用度进行评价。首先,在处方前研究章节中建立硝苯地平的含量、有关物质以及释放度的测定方法；测定硝苯地平在不同溶剂中的溶解度,为用溶剂法制备固体分散体提供有用的数据；最后测定硝苯地平溶液的光稳定性,试验结果说明硝苯地平溶液在光照条件下不稳定,因此试验都在避光条件下进行。本文采用溶剂法以及喷雾干燥制备固体分散体,着重对硝苯地平固体分散体的处方进行研究,对不同的载体：PEO、PVP K30以及PEG 6000、不同的药物载体比例（1：0.5、1：1、1：1.5、1：2）进行了考察,通过测定所制得的固体分散体的溶解度、溶解速率以及DSC谱图,最终确定使用以PVP作为分散载体,并制备PVP-nifedipine （1:1, w/w）固体分散体。在硝苯地平双层渗透泵型控释片的处方工艺研究中,因为渗透泵型控释片影响因素很多,所以在处方工艺研究中使用单因素考察的方法进行研究,确定了主要影响硝苯地平释放的因素,并以相似因子为指标对处方进行了优化,筛选出最佳处方。研究结果表明：所制备的硝苯地平控释片中硝苯地平24小时内体外累积释放完全,累积释放百分率大于90%,4-16小时内零级释放特征明显,并且释放度测定中转速、释放介质对药物释放度影响很小。采用LC-ESI-MS-MS检测法,对自制的硝苯地平渗透泵型控释片和市售渗透泵型控释片进行了单剂量双交叉家犬体内药物动力学评价。测定了血药浓度,计算了药动学参数,并进行了生物等效性评价。试验结果表明：自制片与市售控释片属于等效制剂,自制渗透泵控释片的生物利用度略高于市售控释片,而且体内外相关性较好。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 前言
• 药品、试剂和仪器
• 第一章 处方前研究
• 1 体外分析方法的建立
• 1.1 含量测定方法学考察
• 1.1.1 吸收波长的选择
• 1.1.2 色谱条件
• 1.1.3 专属性试验
• 1.1.4 线性相关性试验
• 1.1.5 最低定量限的确定
• 1.1.6 稳定性试验
• 1.1.7 回收率试验
• 1.1.8 精密度试验
• 1.1.9 含量测定方法
• 1.2 有关物质检查方法
• 1.2.1 色谱条件
• 1.2.2 检查方法
• 1.3 释放度测定方法学考察
• 1.3.1 在释放介质中检测波长的确定
• 1.3.2 线性相关性试验
• 1.3.3 溶液稳定性试验
• 1.3.4 回收率试验
• 1.3.5 精密度试验
• 1.3.6 释放度测定方法
• 1.3.7 释放度数据的分析方法
• 2 硝苯地平溶解度的测定
• 3 硝苯地平的光稳定性
• 4 小结
• 第二章 硝苯地平固体分散体的研究
• 1 仪器与试药
• 2 试验步骤与方法
• 2.1 硝苯地平固体分散体的制备
• 2.2 固体分散体溶解度的测定
• 2.3 溶解速率的测定
• 2.4 差示扫描热量法
• 3 试验结果
• 3.1 固体分散体的制备
• 3.2 固体分散体溶解度的测定
• 3.3 溶解速率的测定
• 3.4 DSC分析
• 4 讨论
• 5 小结
• 第三章 硝苯地平双层渗透泵型控释片的研究
• 1 硝苯地平双层渗透泵型控释片处方、工艺研究
• 1.1 工艺流程
• 1.1.1 制备工艺
• 1.1.2 工艺流程图
• 1.2 处方工艺单因素考察
• 1.2.1 片芯处方工艺考察
• 1.2.1.1 含药层促渗透聚合物种类对释放度的影响
• 1.2.1.2 促渗透聚合物用量对释放度的影响
• 1.2.1.3 氯化钠用量对释放度的影响
• 1.2.1.4 含药层载药量对释放度的影响
• 1.2.1.5 含药层重量对释放度的影响
• 1.2.1.6 助推层高分子聚合物聚氧乙烯分子量对释放度的影响
• 1.2.1.7 聚氧乙烯用量对释放度的影响
• 1.2.1.8 助推层中缓释材料对释放度的影响
• 1.2.1.9 助推层中缓释材料用量对释放度的影响
• 1.2.1.10 助推层氯化钠量对释放度的影响
• 1.2.1.11 压片压力对释放度的影响
• 1.2.2 包衣处方、工艺考察
• 1.2.2.1 不同PEG对释放度的影响
• 1.2.2.2 包衣液中PEG 6000的量对释放度的影响
• 1.2.2.3 包衣衣膜增重对释放度的影响
• 1.2.2.4 释药小孔孔径对释放度的影响
• 1.3 体外释放条件对释放度的影响
• 1.3.1 转速对释放度的影响
• 1.3.2 不同释放介质对释放度的影响
• 1.3.3 释放介质温度对释放度的影响
• 1.4 硝苯地平渗透泵型控释片处方工艺的确定
• 2 硝苯地平渗透泵型控释片稳定性影响因素考察
• 2.1 检测项目
• 2.2 高温加速试验
• 2.3 高湿加速试验
• 3 讨论
• 3.1 处方单因素考察
• 3.2 释药机理的研究
• 4 小结
• 第四章 硝苯地平控释片家犬体内评价
• 1 试验材料
• 2 试验方案与操作
• 2.1 LC-ESI-MS-MS条件
• 2.2 标准溶液的配制
• 2.3 血浆样品的采集
• 2.4 血浆样品的处理
• 2.5 方法学验证
• 3 试验结果与讨论
• 3.1 分析方法验证结果
• 3.2 血样分析结果
• 3.3 药动参数的计算
• 3.4 生物等效性评价
• 3.4.1 方差分析
• max非参数秩和检验结果'>3.4.2 T_max非参数秩和检验结果
• 3.4.3 双单侧t检验及置信区间分析
• 3.5 体内外相关性评价
• 3.6 讨论
• 4 结论
• 全文结论
• 参考文献
• 发表文章
• 致谢