凝血酶及凝血因子Xa抑制剂的分子对接和定量构效关系研究

论文摘要

血栓栓塞性疾病如深静脉血栓、肺栓塞和血栓引起的中风是全球范围内发病率和死亡率最高的一类疾病。抗凝治疗是目前治疗心血管疾病治疗的一种主要手段,尽管抗凝药物如肝素,法华林等具有良好的治疗效果,但这些药物存在使血小板减少、出血、用量需要监测以及不能口服等缺点。针对凝血级联反应中的凝血酶和凝血因子Xa两个关键酶的小分子直接抑制剂的开发已经成为新型抗凝药物的研究重点。本文采用分子对接方法对苯乙酰胺类衍生物、弱碱性唑类衍生物、四氢苯并唑类的凝血酶抑制剂以及吡咯烷二羧酸类、苯甲脒骨架类凝血因子Xa抑制剂5个抗凝药物体系进行了细致研究。在此基础上,采用比较分子力场分析法(Comparative molecular field analysis, CoMFA)、比较分子相似因子分析法(Comparative molecular similarity indices analysis, CoMSIA)、Topomer CoMFA (Topomer comparative molecular field analysis)和分子全息定量构效关系法(Hologram quantitative structure activity relationship, HQSAR)对上述体系进行了定量构效关系研究。本研究可为更加安全、有效的新型抗凝剂的研发提供重要的理论参考依据。主要研究结果:①苯乙酰胺类凝血酶抑制剂与凝血酶活性位点的相互作用主要有氢键相互作用,疏水作用,静电相互作用以及空间位阻效应。Topomer CoMFA和HQSAR的最优模型均具有较强的拟合及预测能力。最优Topomer CoMFA模型的主成分数,r~2和q~2(LOO)分别为3, 0.869和0.544,该模型比CoMFA和CoMSIA模型的外部预测能力更强。最佳的HQSAR模型是以原子类型、化学键类型和连接性为亚结构碎片类型参数,分子碎片大小为5～10的条件下产生的,其q~2, r~2和SEE分别为0.604, 0.931和0.258。②弱碱性唑类凝血酶抑制剂与凝血酶的作用模式有两种。该类抑制剂与凝血酶的相互作用有氢键相互作用,疏水相互作用以及范德华相互作用。CoMSIA模型以立体场,静电场,氢键供体场建立的最佳模型的主成分数,r~2和q~2(LOO)分别为2, 0.893和0.561,其场的贡献分别为:立体场24%,静电场35.6%,氢键供体场40.4%。模型等势图与对接分析结果相一致。HQSAR模型是以化学键类型(B)、连接性(Co)、氢原子(H)和手性(Ch)为亚结构碎片类型参数,最优碎片长度为8～10,模型q~2, r~2和SEE分别为0.744, 0.984和0.161。③四氢苯并唑类凝血酶抑制剂与凝血酶的相互作用以氢键相互作用,疏水相互作用以及空间位阻作用为主。CoMFA模型的主成分数,r~2和q~2(LOO)分别为3, 0.979和0.538,分子场的贡献分别为立体场65.3%,静电场34.7%。最优的CoMSIA模型中,以立体场、静电场和疏水场建立的模型最佳,模型的主成分数,r~2和q~2(LOO)分别为6, 0.990和0.566。分子场的贡献大小为:静电场最大(49.7%),立体场次之(29.3%),疏水场最小(21.0%)。④吡咯烷二羧酸类直接凝血因子Xa抑制剂与凝血因子Xa的相互作用以氢键相互作用、疏水相互作用以及范德华相互作用为主。Topomer CoMFA和HQSAR的最优模型均具有较强的拟合及预测能力。Topomer CoMFA模型的主成分数,r~2和q~2(LOO)分别为5, 0.946和0.605,该模型与基于骨架叠合的CoMFA和CoMSIA模型相比,外部预测能力更强。以原子类型、化学键类型和连接性为亚结构碎片类型参数,最佳HQSAR模型的分子碎片大小为6～10,其q~2, r~2和SEE分别为0.527, 0.938和0.196。⑤氢键作用,静电相互作用和疏水相互作用也是影响苯甲脒骨架FXa抑制剂与FXa相互作用的主要因素。Topomer CoMFA最优模型的主成分数,r~2和q~2(LOO)分别为2, 0.736和0.584。交互验证标准误差为0.660。模型对预测集的预测决定系数r~2pred为0.5883。HQSAR在以原子类型(A)、氢键给体和受体(DA)为亚结构碎片类型参数,分子碎片大小为3～8的条件下产生的模型最佳,该最优模型的q~2, r~2和SEE分别为0.777, 0.996和0.071。研究表明:疏水性、氢键作用和范德华相互作用是决定凝血酶和凝血因子Xa抑制剂与受体相互作用的首要因素。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 1 绪论
• 1.1 血栓及抗血栓药
• 1.1.1 抗凝药物
• 1.1.2 抗血小板药物
• 1.1.3 溶栓药物
• 1.2 凝血过程
• 1.3 凝血酶及凝血因子Xa
• 1.3.1 凝血酶的结构与功能
• 1.3.2 凝血因子Xa 的结构和功能
• 1.3.3 凝血酶与FXa 活性位点差异比较
• 1.4 凝血酶抑制剂
• 1.4.1 低分子量直接凝血酶抑制剂
• 1.4.2 其他常见的凝血酶抑制剂
• 1.5 FXa 抑制剂
• 1.6 凝血酶及FXa 抑制剂的药物设计研究进展
• 1.7 研究内容及意义
• 2 原理和方法
• 2.1 分子全息定量构效关系
• 2.2 CoMFA 和CoMSIA
• 2.3 Topomer CoMFA
• 2.4 构效关系模型评价
• 2.5 分子对接
• 2.5.1 分子对接原理
• 2.5.2 分子对接方法
• 2.5.3 Surflex-Dock
• 3 苯乙酰胺类凝血酶抑制剂的分子对接及 QSAR 研究
• 3.1 数据来源
• 3.2 结果与讨论
• 3.2.1 分子对接
• 3.2.2 CoMFA 和CoMSIA
• 3.2.3 Topomer CoMFA
• 3.2.4 HQSAR
• 3.3 小结
• 4 弱碱性唑类凝血酶抑制剂的分子对接及 QSAR 研究
• 4.1 数据来源
• 4.2 结果与分析
• 4.2.1 分子对接
• 4.2.2 CoMFA 和 CoMSIA
• 4.2.3 HQSAR
• 4.3 小结
• 5 四氢苯并唑类凝血酶抑制剂的分子对接及 QSAR 研究
• 5.1 数据来源
• 5.2 结果与分析
• 5.2.1 分子对接
• 5.2.2 CoMFA 和CoMSIA
• 5.3 小结
• 6 吡咯烷二羧酸类 FXa 抑制剂的分子对接及 QSAR 研究
• 6.1 数据来源
• 6.2 结果与讨论
• 6.2.1 分子对接
• 6.2.2 CoMFA 和CoMSIA
• 6.2.3 Topomer CoMFA
• 6.2.4 HQSAR
• 6.3 小结
• 7 含苯甲脒骨架的 FXa 抑制剂的分子对接及 QSAR 研究
• 7.1 数据来源
• 7.2 结果与讨论
• 7.2.1 分子对接
• 7.2.2 Topomer CoMFA
• 7.2.3 HQSAR
• 7.3 小结
• 8 结论与展望
• 8.1 结论
• 8.2 展望
• 致谢
• 参考文献
• 附录