论文摘要
研究背景:肾动脉狭窄是严重危害中老年患者健康的疾病,其不仅可加速其它心血管疾病的发展,而且容易发生心功能不全,目前认为这与体内多种血管活性物质的调节异常有关。目的:在RAS发病过程中,ET系统被激活,其中ET-1是体内最强的缩血管物质,可通过多种机制造成心血管系统损害。CGRP和NO作为ET-1主要内源性拮抗剂,目前尚不清楚在RAS发展过程中是否同步增高。RAS患者易发生心力衰竭,可能与ET-1、CGRP、NO之间的比例关系异常有关,但尚无研究证实。脊髓背根神经节是合成CGRP的主要部位,RAS引起的慢性病理损害可能使其合成功能下降,使组织CGRP含量下降而不能对抗ET-1的作用,但目前无研究证实此假设。阿魏酸钠具有拮抗内皮素受体的功能,RAS动物模型给予阿魏酸钠治疗是否可调节心肾组织ET-1与CGRP的含量,并改善心功能,目前尚无研究。本研究拟阐明上述问题,为RAS的防治提供理论依据。方法:本研究在大鼠左右肾动脉之间结扎腹主动脉,制造单侧慢性肾缺血模型。（1）将大鼠随机分为假手术组（n=10）和狭窄组（n=20）,并在术后8周及16周取各组中的一半测定颈动脉压、左室功能,测定血浆ET-1、CGRP和NO浓度,分析慢性肾缺血时血浆中血管活性物质的变化与左室功能的关系;（2）将大鼠随机分为假手术组（n=10）、狭窄对照组（n=15）和狭窄治疗组（n=15）,于术后16周时狭窄治疗组给予阿魏酸钠40mg/kg腹腔注射,假手术组和狭窄对照组给予同等剂量生理盐水,治疗2周后分析心肾组织中ET-1、CGRP和NO含量变化以及对心功能的影响;（3）比较各组心肾组织、脊髓背根神经节中CGRP mRNA的表达,分析导致CGRP含量变化的原因。结果:大鼠左右肾动脉之间结扎腹主动脉可使狭窄组血压持续升高,左室收缩及舒张功能下降、左室重量指数增加、狭窄侧肾脏萎缩。术后8周时,与假手术组相比狭窄组血浆ET-1、CGRP浓度轻度增高,NO浓度下降（p＞0.05）;术后16周时,血浆ET-1浓度明显增高（96.3±11.6 vs 120.1±13.2pg/ml,p＜0.05）,血浆CGRP、NO浓度下降（p＞0.05）;血浆ET-1、CGRP、NO浓度与血压无明显相关性;血浆NO浓度与左室收缩功能呈正相关（r=0.73,p=0.01）,血浆ET-1/CGRP比值与左室收缩功能也呈正相关（r=0.65,p=0.04）。术后18周时,与假手术组相比,狭窄对照组心脏组织ET-1含量明显增高（361.0±118.7 vs 571.9±148.2pg/ml,p＜0.01）,CGRP含量明显下降（74.4±24.8 vs 40.9±17.4pg/ml,p＜0.05）,NO含量略下降（p＞0.05）;与狭窄对照组相比,狭窄治疗组心脏组织ET-1含量明显下降（571.9±148.2 vs 434.8±159.9pg/ml,p＜0.05）,心脏组织NO、CGRP含量呈增高趋势（p＞0.05）,心脏舒张功能明显改善（p＜0.05）;心脏ET-1含量与左室收缩及舒张功能呈负相关（分别r=-0.37,p=0.038;r=-0.41,p=0.02）,CGRP含量与左室舒张功能呈正相关（r=0.41,p=0.02）。与假手术组相比,缺血侧肾脏组织ET-1、CGRP含量明显增高（p＜0.01）,非缺血侧肾脏NO含量明显下降（p＜0.05）;与狭窄对照组相比,狭窄治疗组肾脏组织NO、CGRP含量增加（p＜0.05）。与假手术组相比,狭窄对照组和狭窄治疗组的心肾组织CGRP mRNA变化趋势与组织CGRP含量变化一致,脊髓背根神经节CGRP mRNA表达均增高,狭窄治疗组增高较明显（p＜0.05）。结论:大鼠腹主动脉狭窄导致的慢性肾缺血,使心脏组织ET-1含量增高、CGRP和NO含量下降,造成左室收缩及舒张功能下降,阿魏酸钠通过降低ET-1改善心脏舒张功能。慢性肾缺血使肾脏组织NO含量下降,ET-1增高伴随CGRP代偿性增高,阿魏酸钠治疗使非缺血侧肾脏ET-1含量降低并可使CGRP、NO含量增高,缺血侧肾组织ET-1含量也下降但CGRP和NO含量未增高。慢性肾缺血时,脊髓背根神经节CGRP合成可代偿性增高,但可能对心肾组织CGRP含量的影响仅起次要作用。
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