脱氧胆酸酰胺及含氮化合物的合成研究

论文摘要

近年来,人们从海洋生物体内分离出许多具有不同结构特征的甾体化合物,如多羟基甾醇,甾体酮肟和甾体腙类化合物,它们表现出很好的抗肿瘤、抗病毒和抗炎活性。但这些物质在生物体内含量极少,需要通过化学合成的方法才能广泛得以应用。同时,在对这些甾体化合物的研究过程中人们发现,当甾体母核或侧链连接含有N、O、S等杂原子或含有这些杂原子的官能团时,新合成的化合物有着独特的甚至超越母体的活性。因此,我们以一些具有抗肿瘤活性的天然甾体化合物为参照,同时结合我们课题组的前期研究工作,设计合成了系列含氮甾体化合物,希望通过其活性研究,发现一些具有临床价值的抗肿瘤活性的药物。本文以天然易得的脱氧胆酸、胆固醇、孕甾醇为原料,共合成了24个具有不同结构特征的甾体化合物（其中20个为新化合物）,并通过红外光谱、核磁共振氢谱、碳谱、质谱等分析手段对它们的结构进行了表征。首先,根据我们课题组的前期研究结果,从胆甾醇出发,经过对3-位羟基乙酰化保护,然后三氧化铬氧化得到3β-乙酰氧基胆甾-5-烯-7-酮,进一步通过对7-羰基进行官能团转换,并脱去乙酰基,分别合成了5个甾核7-位被含氮官能团取代的3-羟基胆甾-5-烯类化合物;另外,胆甾醇经过PPC氧化得到胆甾-4-烯-3, 6-二酮,然后在Ni2+离子存在条件下用硼氢化钠还原得到3β-羟基胆甾-6-酮,最后通过对6-位羰基进行官能团转换,得到4个甾核6-位分别被缩胺硫腙基、缩胺腙基、甲氧亚胺基和卞氧亚胺基取代的3-羟基胆甾烷类型化合物;胆甾-4-烯-3, 6-二酮还原为胆甾-3, 6-二酮,然后选择性地对3-位羰基进行官能团转换,进一步把6-位羰基还原成为羟基,得到了6个甾核的3-位分别被缩胺硫腙基、甲氧亚胺基和卞氧亚胺基取代的6-氧代及6-羟基胆甾烷类型化合物。其次,利用孕甾醇酮为原料,经过PCC氧化得到孕甾-4-烯-3, 6, 20-三酮,进一步对孕甾-4-烯-3, 6, 20-三酮中的3-位羰基进行官能团转换,合成了4个甾核的3-位分别被肟基、缩胺硫腙基、甲氧亚胺基和卞氧亚胺基取代的3-取代孕甾-4-烯-6, 20-二酮类型化合物。最后,根据我们课题组前期研究得出的具有胆甾支链结构化合物具有较好抗肿瘤活性和分子中存在酰胺键时可加强底物对细胞中蛋白质亲和力的结果,从7-脱氧胆酸出发,经过Jones试剂氧化反应生成3, 12-二氧代-7-脱氧胆酸,然后与二甲胺及甲胺反应,合成了侧链结构中含有酰胺键的与胆固醇支链结构相似的N, N-二甲基-3, 12-二氧代-7-脱氧胆酸酰胺和N-甲基-3, 12-二氧代-7-脱氧胆酸酰胺。继而通过对N, N-二甲基-3, 12-二氧代-7-脱氧胆酸酰胺中3-位羰基进行官能团转换,得到4个甾核的3-位分别被肟基、缩胺硫腙基、甲氧亚胺基和卞氧亚胺基取代的N, N-二甲基-12-氧代-7-脱氧胆酸酰胺类型化合物;通过选择性还原N, N-二甲基-3, 12-二氧代-7-脱氧胆酸酰胺中的3-位羰基,得到了N, N-二甲基-3-羟基-12-氧代-7-脱氧胆酸酰胺,进一步对12-羰基进行官能团转换得到化合物N, N-二甲基-3-羟基-12-缩氨硫腙基-7-脱氧胆酸酰胺。我们提出了上述化合物中新化合物的合成方法,探索了最佳反应条件。同时对合成物进行了初步的抑制肿瘤细胞增殖活性筛选,结果发现当化合物中含有卞氧亚胺基时能显著提高化合物的细胞毒性。研究结果为此类化合物作为新的抗肿瘤药物的开发应用提供了理论参考,丰富了甾体化学的内容。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 第一章 绪论
• 1.1 甾体酰胺类化合物的合成及生理活性研究进展
• 1.1.1 甾体酰胺类化合物生理活性研究进展
• 1.1.2 甾体酰胺的合成研究进展
• 1.1.3 启示与展望
• 1.2 甾体腙类化合物的研究进展
• 1.2.1 研究进展
• 1.2.2 结论
• 1.3 甾体肟及肟醚类化合物合成及生理活性研究进展
• 1.3.1 甾体肟及肟醚类化合物生理活性研究进展
• 1.3.2 结论
• 参考文献
• 第二章 胆甾含氮系列化合物的合成
• 2.1 引言
• 2.2 7-含氮官能团取代3-羟基胆甾-5-烯化合物的合成
• 2.2.1 合成路线
• 2.2.2 主要原料、试剂及仪器
• 2.2.3 实验步骤
• 2.2.4 结果与讨论
• 2.3 3-羟基胆甾-6-含氮化合物的合成
• 2.3.1 合成路线
• 2.3.2 实验步骤
• 2.3.1 结果与讨论
• 2.4 胆甾-6-羟基-3-含氮化合物的合成
• 2.4.1 合成路线
• 2.4.2 实验步骤
• 2.4.3 结果与讨论
• 参考文献
• 第三章 含氮孕甾烷类化合物的合成
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 合成路线
• 3.2.2 实验步骤
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 谱图分析
• 3.3.2 实验过程与讨论
• 参考文献
• 第四章 脱氧胆酸酰胺化合物的合成
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 合成路线
• 4.2.2 实验步骤
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 谱图分析
• 4.3.2 实验过程与讨论
• 参考文献
• 第五章 脱氧胆酸酰胺化合物及部分甾体含氮化合物的抗肿瘤活性与构效关系
• 5.1 合成的部分化合物体外抗肿瘤活性测试结果
• 5.1.1 部分合成化合物的体外抑制肿瘤细胞生长增值活性试验
• 50 的测定（MTT）比色法操作步骤'>5.1.2 IC₅₀的测定（MTT）比色法操作步骤
• 5.2 构效关系与抗肿瘤作用机制探索
• 5.3 启示与展望
• 硕士期间发表论文
• 致谢
• 附图