论文摘要
第一部分MT1-MMP在SiO2作用的巨噬细胞的中表达的研究目的观察SiO2刺激下的巨噬细胞在不同时间点膜型基质金属蛋白酶Ⅰ（MT1-MMP）表达的变化。方法取小鼠原代腹腔巨噬细胞体外培养并以SiO2刺激,倒置显微镜下观察作用不同的时间点巨噬细胞形态的变化,用RT-PCR及wetern blot方法分别检测SiO2作用Oh、2h、6h、12h、18h、24h时巨噬细胞MT1-MMPmRNA及蛋白表达的变化。结果巨噬细胞与100μg/mlSiO2共育后细胞形态无显著变化,细胞内MT1-MMPmRNA及蛋白表达呈同步改变:在SiO2刺激后2h开始升高,mRNA相对量较正常对照组增加0.92倍（p<0.05）,蛋白表达升高1.52%（p<0.01）,到第12h-18h时达到高峰,随后开始下降。结论SiO2可上调AM内MT1-MMPmRNA及蛋白的表达,可能由此影响细胞外基质的代谢最终导致纤维化的形成。第二部分EGR-1在SiO2刺激的巨噬细胞产生MT1-MMP中的作用的研究目的探讨SiO2刺激巨噬细胞生成膜型基质金属蛋白酶Ⅰ（MT1-MMP）增多的分子机制及核转录因子早期反应生长因子1（Egr-1）介导的信号通路在其中的重要作用。方法以Egr-1抗体及Egr-1靶向性寡核苷酸（ODN）圈套策略（decoy strategy）分别处理SiO2刺激的巨噬细胞后,用RT-PCR和western blot的方法分别检测细胞中MT1-MMPmRNA及MT1-MMP蛋白的表达。结果与正常对照组相比较,SiO2刺激组MT1-MMP蛋白表达明显升高（p<0.01）,其mRNA表达也相应升高（p<0.01）,与非抗体处理组比较,经Egr-1抗体处理的巨噬细胞在SiO2作用后MT1-MMP蛋白及mRNA的表达均有所下降（p<0.05）;与未转染Egr-1"decoy"ODN和转染对照ODN的巨噬细胞相比,Egr-1"decoy"ODN转染巨噬细胞后,在SiO2刺激下巨噬细胞生成MT1-MMP蛋白减少,其mRNA表达也相应下降（p<0.01）。结论MT1-MMP在SiO2刺激的巨噬细胞中表达明显增加,它可能在矽肺的发生发展过程中具有重要的作用,Egr-1作为其重要的转录因子参与了对MT1-MMP基因表达的调控。Egr-1抗体和Egr-1"decoy"ODN的应用可能会在一定程度上抑制MT1-MMP的表达及活性从而延缓矽肺的进展。第三部分己酮可可碱对肺纤维化大鼠MMP-2和TIMP-1的表达的影响目的观察己酮可可碱对博来霉素致肺纤维化大鼠MMP-2和TIMP-1表达的影响,初步探讨其抗肺纤维化的作用机制。方法SD大鼠30只,随机分为模型组、治疗组和空白组。模型组和治疗组气管内注射博来霉素诱导成肺纤维化,空白组在相同条件下给予生理盐水。第二天起治疗组大鼠腹腔给予己酮可可碱6mg/kg.d,其余的组相同条件下给予生理盐水。治疗的第7天和28天,用RT-PCR和免疫组化ABC法观察各组鼠肺组织中MMP-2和TIMP-1表达的变化。结果己酮可可碱作用的第7天和28天肺组织中MMP-2和TIMP-1mRNA的基因转录均较模型组减少,免疫组化也显示出同样的结果（前者P<0.001、后者P<0.05）。结论己酮可可碱对肺纤维化不同时期肺组织中MMP-2和TIMP-1的表达均有一定程度的降低作用,其可能通过调整MMP-2和TIMP-1比值使其趋于平衡,从而延缓甚至抑制纤维化的进程。
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