基于复杂网络的疾病基因预测的研究

论文摘要

近年来,识别疾病的相关基因成为生命科学领域富有挑战性的工作之一。传统的预测疾病基因的方法有连锁分析（Linkage Analysis）和关联研究（Association Study）。但是连锁分析方法只能定位染色体上的一段区域,这段区域包含几十个到几百个基因。同时关联研究也需要明确候选基因。各国研究人员陆续的提出对这段区域的候选基因进行进一步筛选的方法。人类基因组计划（Human Genome Project, HGP）的完成和高通量生物技术的产生,我们获取了大规模的人类蛋白质交互作用数据（Protein-Protein Interaction, PPI）。有研究表明,在PPI网络上,具有较高拓扑重叠的蛋白质共属于一个生物功能模块或生物通路的可能性就越大。基于此,本文中,我们提出了基于PPI网络的对疾病候选基因进行预测的方法MTOM&ATOM。此方法结合多点拓扑重叠法（Multi-node Topology Overlap Measure, MTOM）和两点拓扑重叠法（Averaged Topology Overlap Measure, ATOM）。MTOM&ATOM方法是通过衡量网络节点间拓扑重叠性大小来反映网络节点间的相似性,是一个更能反映生物意义的网络距离度量法。我们把该方法在包含783个基因的110类疾病-基因家族中进行50-fold留一法交叉验证,发现enrichment达到27-fold, roc曲线下面积为92.3%,取得了与同类方法相比较好的效果。我们把MTOM&ATOM方法应用于阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s Disease,AD）相关基因的发现研究。首先,在kohler等人构建的PPI网络上进行预测分析,取得了跟kohler等人提出来的全局度量法随机游走相同的效果。其次,基于刘等人提出来的脑特异网络进行AD基因的预测,前46个分值最高的基因中,有40个与AD相关联的基因,比刘等人的预测结果稍好。MTOM&ATOM方法复杂度低,运算速度快,并且对网络的不完整性和连接的假阳性有较强的鲁棒性。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 绪论
• 1.1 引言
• 1.2 本文的主要研究内容
• 1.2.1 基于复杂网络的疾病基因预测
• 1.3 本文的主要贡献
• 1.4 本文的组织结构
• 第2章 背景知识及疾病研究现状
• 2.1 引言
• 2.1.1 单基因病
• 2.1.2 复杂疾病
• 2.2 疾病基因预测的传统方法
• 2.2.1 连锁分析
• 2.2.2 关联研究
• 2.3 疾病基因预测的生物信息学方法
• 2.3.1 基于序列特征
• 2.3.2 基于表达模式
• 2.3.3 基于功能注释
• 2.3.4 文本描述
• 2.3.5 基于PPI网络
• 2.4 小结
• 第3章 基于MTOM&ATOM的疾病基因预测方法及验证
• 3.1 引言
• 3.2 网络距离度量方法
• 3.2.1 两点之间的拓扑重叠
• 3.2.2 多种子点拓扑重叠法
• 3.2.3 MTOM&ATOM方法
• 3.3 方法验证
• 3.3.1 数据集
• 3.3.2 方法比较
• 3.3.3 效果评价标准
• 3.3.4 预测结果比较
• 3.4 总结与讨论
• 3.5 小结
• 第4章 基于MTOM&ATOM的AD基因预测
• 4.1 引言
• 4.2 数据集
• 4.3 AD相关基因预测
• 4.4 AD疾病基因预测结果
• 4.4.1 基于PPI-kohler网络数据
• 4.4.2 基于NET-LIU网络数据
• 4.5 结论与讨论
• 4.6 小结
• 第5章 总结与讨论
• 5.1 本文研究工作总结
• 5.2 未来工作展望
• 5.3 本章小结
• 参考文献
• 致谢
• 作者简介
• 附录