杨军（通讯作者）李水霞
（四川省都江堰市人民医院新生儿科四川都江堰611830）
【摘要】目的：探讨胃肠外营养（PN）中的脂肪乳对极低出生体重儿（VLBWI)胃肠外营养相关性胆汁淤积(PNAC)的影响。方法：回顾性分析2009年1月至2015年4月静脉营养(PN)超过14d的VLBWI中的PNAC病例和配对非PNAC病例临床资料（两组在胎龄、出生体重、PN持续时间和禁食时间相匹配），比较两组发生PNAC相关因素的差异。结果：PNAC组（18例）生后2周内脂肪乳热卡比明显高于非PNAC组（36例），为23.0±7.3%vs15.1±4.5%,t=3.815,p=0.016，差异有统计学意义，而在总热卡比、氨基酸热卡比及糖热卡比差异无统计学意义（P>0.05）。两组在PN应用期间脂肪乳、氨基酸及糖的累计摄入量差异无统计学意义（P>0.05）。结论：极低出生体重儿PNAC的发生可能与应用PN前2周内脂肪乳热卡比高有关系，还需前瞻性随机双盲目对照试验以进一步研究证实。
【关键词】胃肠外营养；胆汁淤积；脂肪乳；极低出生体重儿
【中图分类号】R72【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2015）24-0159-03
Effectofearlyfatemulsionusageonparenteralnutritionassociatedwithcholestasisofverylowbirthweightinfant
YangJun，LishuixiaDepartmentofNeonate,DujiangyanPeople'sHospital,Dujiangyan611830,Sichuanprovince,China
Correspondingauthor:Yangjun,E-mail:yangjun5abc@126.com
【Abstract】objectiveTostudytheeffectoffatemulsionociatedinparenteralnutrition(PN)associatedwithcholestasis(PNAC)ofverylowbirthweightinfant(VLBWI).MethodsTostudyretrospectivelytheclinicaldataof18VLBWIPNAC(PNACgroup,18cases)and36withoutPNAC(non-PNACgroup,36cases),matchedbystoptakingfoodoftime,gestationalage,birthweightanddurationofPN,Meanwhile,theassociatedfactorswithPNACwerealsoanalyzedintwogroups.ResultsWithin2weeksafterbirthfatemulsioncalories,PNACgroupwassignificantlyhigherthannonPNAC,（23.0±7.3）%vs（15.1±4.5）%,t=3.815,p=0.016,thedifferencewasstatisticallysignificant.Twogroupsintheratiooftotalcalories,theratioofaminoacidcalories，theratioofsugarcaloriesdifferencehasnostatisticalsignificance(P>0.05).PNinuseprocess,thetwogroupsinthefatemulsion,aminoacidandsugarintakeoftotaldifferencehasnostatisticalsignificance(P>0.05).ConclusionsTheoccurrenceofPNACisassociatedwithhighercalorieratiooffatemulsionintakeduringthefirsttwoweeksofPNsupportafterbirthinVLBWI.Furtherprospectiverandomizeddoubleblindcontrolledstudiesshouldbeperformed.
【Keywords】Parenteralnutrition;Cholestasis;fatemulsion;Verylowbirthweightinfant
随着新生儿医学的迅速发展，极低出生体重儿（verylowbirthweightinfant,VLBWI）和超低出生体重儿的住院人数及整体存活率都明显提高。这些早产儿多伴有严重疾病，且胃肠道发育不成熟，生后早期多表现为喂养不耐受，几乎全部需要胃肠外营养（Parenteralnutrition，PN）支持，然而胃肠外营养相关性胆汁淤积（Parenteralnutritionassocatedcholestasis，PNAC）也日渐引起临床医师的重视，其少数严重PNAC者可引起胆汁淤积性肝硬化，甚至出现肝功能衰竭而死亡[1]，且PNAC死亡率可高达17%[2]。因此，正确认识PNAC的危险因素对于防治PNAC至关重要。国内外大量的临床研究发现早产儿、低体重儿、感染、长时间禁食、静脉营养配制不合理（高糖、高氨基酸、高脂肪乳）、静脉营养时间长等因素与PNAC有关，但如何合理配制营养，既能满足VLBWI生长需要又能减少PNAC的发生，目前尚无统一结论。本研究以本院新生儿病房近6年多（2009年1月至2015年4月）发生PNAC的VLBWI进行1:2配对研究，分析除上述原因外其他可导致VLBWI发生PNAC的因素，为减少和避免PNAC的发生提供依据。
1.资料与方法
1.1研究对象
1.1.1入选标准：1）出生体重在1001g-1499g的早产儿，生后24小时入院；2）PN按《中国新生儿营养支持临床应用指南》制定[3]，采用“全合一”方式避光24h内输液泵均匀输入；3）PN持续时间≥14d；4）PN应用前肝功能指标正常；5）合并PNAC者为PNAC组，并按1:2比例配对选择未合并PNAC的患儿为非PNAC组，要求两组胎龄、出生体重、PN持续时间及禁食时间相匹配。
1.1.2排除标准：1）排除胆道闭锁等消化道畸形、宫内感染性肝炎、胆汁酸过敏、遗传性代谢性疾病、新生儿感染等其他原因导致肝功能异常及胆汁淤积者；2）病例资料不全者。
1.2研究方法
1.2.1PN方案PN从出生后第1天开始，根据体重和生后时间予生理需要液量，第1天加6%小儿氨基酸溶液（18AA-II）从1.5g/(kg.d)开始，按0.5g/(kg.d)递增，最高可达3～3.5g/(kg.d)；第2天加用20%中/长链脂肪乳，从0.5～1g/(kg.d)开始，按0.5g/(kg.d)递增，最高可达3.0g/(kg.d)，葡萄糖提供能量不低于PN总热能的50%（监测血糖，血糖不超过8.33mmol/L），同是补充电解质、微量元素、脂溶性及水溶性维生素。
1.2.2观察指标监测指标：每天早8点空腹测体重，记录前24小时出入量，PN期间每日摄入氨基酸、脂肪乳、葡萄糖、热卡量和热卡比，每周记录肝肾功能、电解质、血脂、血常规。
1.2.3PNAC诊断标准[4]：PN≥14d；临床表现黄疸、肝脾肿大和/或大便颜色变浅等症状，且不能用原发病解释；直接胆红素（DBil）>34.2μmol/L,伴或不伴DBil与总胆红素（TBil)比值>50%及肝功异常；并排除其他明确原因导致的胆汁淤积。
1.3统计学处理
应用SPSS16统计软件进行数据处理，计量资料采用均值±标准差（x-±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1一般情况
PNAC组（18例）患儿中4例停用PN后黄疸自行消退，11例予谷胱甘肽静脉滴注+熊去氧胆酸口服治愈，3例疗效不佳使用激素治疗，2例治愈，1例因严重胆汁淤积，随访中因肝硬化放弃治疗而死亡。两组患儿在产前应用糖皮质激素、胎龄、出生体重、SGA、性别、Apgar评分、分娩方式、酸中毒、低氧血症、高碳酸血症、新生儿呼吸窘迫综合症（NRDS）、新生儿吸入综合征、动脉导管未闭、抗生素应用、吸氧、机械通气及住院天数的差异无统计学意义（P>05），见表1。
表1.两组一般情况比较[n(%),x±s]
2.2两组营养资料的比较
PN起始时间、禁食时间、PN应用时间、葡萄糖累计量、氨基酸累积量、氨基酸每日最高用量、氨基酸热卡比、脂肪乳累计量、脂肪每日最高用量、PN用14d的静脉热卡、PN用14d的热氮比、总热卡、糖热卡比、每天总热卡及静脉每天热卡的差异无统计学意义（P>05）。PNAC组生后2周内脂肪乳热卡比明显高于非PNAC组（23.0±7.3%vs15.1±4.5%,t=3.815,p=0.016），差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
表2.两组营养资料的比较（X±S)
2.3两组在PN应用前、应用2周时直接胆红素及血脂的比较
PNAC组在PN应用前直接胆红素、PN应用前及2周时血脂与非PNAC组比较差异均无统计学（P>0.05）；PN应用2周时PNAC组血清直接胆红素水平明显高于非PNAC组（41.63±5.30μmol/Lvs21.85±11.47μmol/L，t=6.378,p=0.042），两组比较差异有统计学（P<0.05）。见表3。
表3两组患儿血生化指标结果比较（X±S)
3.讨论
胆汁淤积是胆汁产生减少或流动受阻，而应分泌入胆汁的成分在肝脏内淤积，临床表现为皮肤黄染（暗黄）持续不退或加重，大便颜色变浅，血清结合/直接胆红素水平升高，伴或不伴肝功损害。PN相关性胆汁淤积首先于1971年有Peden等报道[5]。PNAC多发生在应用静脉营养2周后，国外报道[6],VLBWI发生PNAC为7.4～84%，我国为11.6～20.9%[7]，因此对于VLBWI这一PNAC发病的高危儿来说，如何减少和预防PNAC的发生至关重要。目前国内外大量的临床研究发现早产儿、低体重儿、感染、长时间禁食、静脉营养配制不合理、静脉营养时间长等因素与PNAC有关[8-14]。
PN在保证VLBWI近期的临床治疗效果及维护远期健康方面发挥了重要作用，脂肪乳是PN的重要组成部分和能量的主要来源，但其成分及用量对PNAC的发生、发展及程度有直接影响。多年来，大豆来源的脂肪乳剂一直是重要的能量、必须脂肪酸的来源，但其存在氧化损伤、炎症反应及植物固醇的影响，随使用剂量的增加，PNAC发生率增加[15]，而含鱼油脂肪乳可改善PNAC患儿的临床预后[16]，最近几年欧洲开展新型脂肪乳剂在临床试用，包括含橄榄油的脂肪乳、含鱼油的脂肪乳及混合脂肪乳（SMOF，30%大豆、30%中链甘油三酯、25%橄榄油及15%鱼油），以克服脂肪乳剂对早产儿肺功能、血浆脂质清除力、肝功能、血浆过氧化脂质、免疫功能等的影响，并成为目前PN中脂肪乳剂成分研究中关注的热点[14,17]，遗憾的是本研究未对这几种脂肪乳作对比性研究，还需今后研究证实。研究中两组患儿的脂肪乳摄入量均在《中国新生儿营养支持临床应用指南》[3]范围内，亦符合2013年中国新生儿营养支持临床应用指南推存的20%中长链脂肪乳每日用量不超过3g/(kg.d)[18]。但PNAC组生后2周内脂肪乳热卡比明显高于非PNAC组（23.0±7.3%vs15.1±4.5%,t=3.815,p=0.016），提示脂肪乳热卡比高可能会增加VLBWI发生PNAC的危险。有研究显示，每日脂肪乳用量在PNAC组与非PNAC组间有差异[1.8±0.4g/(kg.d)vs1.3±0.5g/(kg.d)，P<0.001][19]。2013年Sanchez等[20]采用限制脂肪乳剂量至1g/(kg.d)的策略，可使外科手术新生儿PNAC发生率从43%降至22%。
如何科学合理使用PN的脂肪乳既可以保证VLBWI的营养需求、促进体重稳步增长，又不损伤VLBWI自身，成为研究者的重点之一。本研究显示，在平衡了胎龄、出生体重、禁食时间、PN应用时间、氨基酸摄入、脂肪乳摄入量、感染等相关因素后，脂肪乳热卡比高可能会增加VLBWI发生PNAC的危险。本研究虽为配对研究，但病例数少，故还需前瞻性随机双盲目对照试验以进一步研究证实。
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