基于分子参数的生物活性预测模型的研究

论文摘要

在药物发现早期能够预测药物在体内的ADME／T性质，尤其吸收和代谢两方面的性质对降低投资风险、减少药物开发时间十分关键。在吸收性质研究中，药物小肠吸收能力和血脑屏障通透能力尤其重要，而药物代谢酶细胞色素P450也是目前研究药物代谢的主要靶点。然而，目前实验直接测定药物的这些性能往往相当麻烦或不能进行，而计算机辅助药物设计方法(CADD)的出现，极大地增加了药物研发的效率和成功率。其中二维定量构效关系方法以其简捷、容易理解的特点而得到人们认可，并广泛应用于CADD中。本文采用多元线性回归、主成分分析、判别分析以及聚类分析等方法，对多类药物的生物活性进行了定量构效关系(QSAR)研究，建立了多个QSAR模型，取得了与文献相近或更优的结果。以分子参数为基础，本文开展的工作主要有以下几个方面：1)对100个结构多样的化合物的结构性质和小肠吸收率进行了定量构效关系研究，通过对比采用最优的多元线性回归分析方法，得到了二维的小肠吸收预测模型，取得了令人满意的统计结果(R~2＞0.80)和良好的预测能力。2)对190个不同种类的化合物的结构性质和血脑屏障通透性进行定量研究，建立了具有较好统计结果和预测能力的模型，同时确定了对血脑屏障通透性影响较大的参数。3)对81个化合物(35个抑制剂，46个非抑制剂)进行P450 2C9 (CYP 2C9)抑制剂的定量判别分析，建立了P4502C9抑制剂的判别模型，抑制剂的判别正确率为85.7％，非抑制剂的判别正确率为90.0％，模型具有较好的判别能力。此结果对于帮助指导P450 2C9抑制剂的筛选和发现具有重要意义。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 引言
• 1 文献综述
• 1.1 定量构效关系研究概述
• 1.2 常用QSAR方法介绍
• 1.2.1 二维定量构效关系方法
• 1.2.2 三维定量构效关系方法
• 1.2.3 维定量构效关系方法
• 1.3 生物活性简介
• 1.3.1 小肠吸收
• 1.3.2 血脑屏障
• 1.3.3 CYP2C9抑制剂
• 2 常用建模方法
• 2.1 多元线性回归分析方法
• 2.2 主成分分析方法
• 2.3 判别分析方法
• 2.4 聚类分析法
• 3 分子参数表征
• 3.1 结构参数
• 3.1.1 分子连接性指数
• 3.1.2 分子形状指数
• 3.1.3 复杂度指数
• 3.1.4 拓扑指数
• 3.1.5 氢键描述符及数值
• 3.1.6 顶点和边缘值
• 3.1.7 原子类型和基团类型的电拓扑态指数
• 4 基于分子参数的药物小肠吸收预测模型
• 4.1 建模数据
• 4.1.1 数据来源
• 4.1.2 参数计算和选择
• 4.2 建模方法
• 4.3 建模结果与讨论
• 4.3.1 建模结果
• 4.3.2 建模参数
• 4.3.3 讨论
• 5 基于分子参数的血脑屏障通透性预测模型
• 5.1 建模数据
• 5.2 建模方法
• 5.3 结果与讨论
• 5.3.1 建模结果
• 5.3.2 讨论
• 6 基于分子参数的CYP2C9抑制剂预测模型
• 6.1 数据
• 6.1.1 数据来源
• 6.1.2 数据选择
• 6.2 建模方法
• 6.3.1 判别结果
• 6.3.2 使用K—均值聚类法验证
• 6.3.3 结果分析
• 6.3.4 同已有模型比较
• 6.3.5 方法讨论
• 结论
• 参考文献
• 攻读硕士学位期间发表学术论文情况
• 致谢