盐酸左旋沙丁胺醇缓释片的研制

论文摘要

目的:将治疗哮喘的手性新药盐酸左旋沙丁胺醇（levalbuterol hydrochloride,L-SBA）,制备成一种缓释给药系统——盐酸左旋沙丁胺醇缓释片,以延长药物作用时间和提高治疗顺应性。与普通制剂相比,减小血药浓度波动,降低药物的毒副作用,是较为理想的缓释释药系统。方法:通过湿法制粒压制片芯,采用骨架缓释技术,结合水性包衣技术制备盐酸左旋沙丁胺醇缓释片。以释放度为筛选指标,在单因素考察的基础上,设计正交实验优化处方,并对处方进行工艺重现性验证。对释放度曲线进行了拟合,探讨了缓释片的释药机理。探讨了缓释片质量标准的适用性,对本品进行质量检查和稳定性试验。释药机制的研究:对最佳处方体外释放度曲线进行方程拟合,分析释药机理。质量标准的研究:分别采用正相和反相高效液相色谱法（HPLC）对缓释片含量、有关物质、释放度进行检测。评价分析方法的可靠性、准确性及缓释片的质量。对三批最优处方的含量、杂质、释放度进行检测验证工艺可靠性。制剂稳定性研究:对缓释片进行影响因素实验（高温实验、高湿实验、强光照射实验）,加速试验和长期试验。考察缓释片的外观、含量、对映体等有关物质及释放度的影响。结果:最优处方的三批产品平均累积释药量为2h（27.99%）,4h（54.64%）,8h（82.91%）,12h（96.31）。药物释放符合Weibull方程模型,药物以扩散和溶蚀相结合的方式释放;三批处方验证含量、有关物质、释放度均合格;稳定性实验表明,本品密封包装并贮存在干燥处3个月后外观、含量、对映体与有关物质的量、释放度等均无明显变化。结论:盐酸左旋沙丁胺醇缓释片通过调整片芯及包衣层处方组成能够得到预期释放效果,药物在12小时内释放完全;采用手性固定相,用正相高效液相色谱法可分离盐酸左旋沙丁胺醇及其对映体,适用于本品的质量检查;本品密封包装后贮存在干燥处质量稳定。通过该种剂型的研究能够为水溶性药物制成缓释片提供一定依据。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 一、哮喘及治疗哮喘药物概述
• 二、左旋沙丁胺醇简介
• 三、缓控释制剂简介
• 四、盐酸左旋沙丁胺醇缓释片简介
• 第一章 处方前研究
• 1.1 仪器与试药
• 1.1.1 仪器
• 1.1.2 试药
• 1.2 原料检验
• 1.2.1 化学纯度
• 1.2.2 光学纯度
• 1.2.3 含量测定
• 1.2.4 理化分析
• 1.3 药物稳定性试验
• 1.3.1 高温试验
• 1.3.2 高湿试验
• 1.3.3 强光照射试验
• 第二章 体外分析方法的建立
• 2.1 仪器与试药
• 2.1.1 仪器
• 2.1.2 试药
• 2.2 高效液相色谱法的建立
• 2.2.1 检测波长的确定
• 2.2.2 色谱条件的确定
• 2.2.3 专属性实验
• 2.2.4 线性考察
• 2.3 释放度检测方法研究
• 2.3.1 释放介质的选择
• 2.3.2 不同转速的比较
• 2.3.3 释放度检测方法的确定
• 2.4 小结
• 第三章 处方工艺筛选
• 3.1 仪器与试药
• 3.1.1 仪器
• 3.1.2 药品与试剂
• 3.2 溶蚀性骨架片的设计
• 3.2.1 考察蜡质骨架材料用量
• 3.2.2 大量蜡质材料与少量溶胀性材料合用
• 3.3 凝胶骨架包衣片的研究
• 3.3.1 片芯工艺因素考察
• 3.3.2 片芯单因素筛选
• 3.3.3 包衣层工艺因素考察
• 3.3.4 正交试验
• 3.3.5 优化处方验证
• 3.4 小结
• 第四章 质量标准研究
• 4.1 仪器与试药
• 4.1.1 仪器
• 4.1.2 试药
• 4.2 释放度的检查
• 4.2.1 溶液的配制
• 4.2.2 方法与结果
• 4.3 有关物质检查
• 4.3.1 HPLC 色谱条件
• 4.3.2 溶液的制备
• 4.3.3 方法学考察
• 4.3.4 样品测定
• 4.4 含量测定
• 4.4.1 色谱条件
• 4.4.2 溶液的制备
• 4.4.3 方法学考察
• 4.4.4 含量测定
• 4.5 讨论
• 4.6 小结
• 第五章 动物体内药动学初步研究
• 5.1 仪器与试药
• 5.1.1 仪器
• 5.1.2 试药
• 5.2 色谱条件
• 5.3 实验方案
• 5.3.1 受试对象
• 5.3.2 给药方案及血样采集
• 5.3.3 溶液的配制
• 5.4 血浆样品的处理
• 5.5 方法评价
• 5.5.1 专属性
• 5.5.2 标准曲线与线性范围
• 5.5.3 回收率试验
• 5.5.4 精密度试验
• 5.6 实验结果与数据分析
• 5.7 小结
• 第六章 左旋沙丁胺醇缓释片稳定性的研究
• 6.1 仪器与试药
• 6.1.1 仪器
• 6.1.2 试药
• 6.2 方法与结果
• 6.2.1 检测项目
• 6.2.2 高温实验
• 6.2.3 高湿实验
• 6.2.4 强光照射实验
• 6.2.5 加速实验
• 6.2.6 长期试验
• 6.3 小结
• 第七章 结论与展望
• 7.1 体外检测方法的确定
• 7.2 处方筛选与优化
• 7.3 质量标准
• 7.4 展望
• 参考文献
• 发表文章
• 致谢