盐酸阿罗洛尔的合成工艺研究

论文摘要

盐酸阿罗洛尔（Arotinolol Hydrochloride,1）系日本住友（Sumitomo）制药株式会社1985年开发上市的新型α,β-受体阻滞剂,商品名为阿尔马尔,用于轻度至中度原发性高血压症,原发性震颤,心绞痛,心动过速性心律失常。本文简述了β-受体阻滞剂的研究进展,包括其结构特点、分类和临床应用,列举了临床常用的该类药物。本文以噻吩-2,5-二羧酸为起始原料,经酯化,水解,溴代以及缩合等9步反应合成了目标化合物盐酸阿罗洛尔,总收率为29.6%。终产品及重要中间体的化学结构经1H NMR及MS确证。通过将5-乙酰基噻吩-2-羧酸（12）酯化后氨解得到5-乙酰基噻吩-2-甲酰氨（14）,与文献将12做成酰氯后氨解收率相当,避免了应用毒性较大的甲苯;为简化操作、提高收率,通过不断尝试,由噻吩-2,5-二羧酸乙酯（29）经亲核取代、水解脱羧和酯化三步反应连做直接制得化合物31,三步反应收率达到75.3%。本文所采用的路线所用原料价廉易得,反应条件温和、易控,为工业放大奠定了扎实基础。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 前言
• 1.1 β-肾上腺素受体阻滞剂
• 1.2 α,β-受体阻滞剂盐酸阿罗洛尔
• 第二章 盐酸阿罗洛尔合成路线的选择
• 2.1 盐酸阿罗洛尔的合成路线
• 2.2 本论文中合成路线的选择
• 2.3 盐酸阿罗洛尔的合成路线
• 第三章 盐酸阿罗洛尔合成工艺的考察及研究
• 3.1 噻吩-2,.5-二羧酸乙酯（29）的合成工艺
• 3.2 5-3（-乙氧基-3-氧代丙酰基）噻吩-2羧酸乙酯（30）的合成工艺
• 3.3 5-乙栈基噻吩-2-羧酸（12）的合成工艺
• 3.4 5-乙栈基噻吩-2-羧酸甲酯（31）的合成工艺
• 3.5 5-乙酰基噻吩-2-甲酰氨（14）的合成工艺
• 3.6 5-（-2澳乙酰基）噻吩-2-甲栈氨（15）的合成工艺
• 3.7 二硫代氨基甲酸胺（8）的合成工艺
• 3.8 5-（2-巯基-4-噻唑基）噻吩-2-甲酰氨（3）的合成工艺
• 3.9 1-叔丁胺基-3氯-2-丙醇盐酸盐（11）的合成工艺
• 3.10 阿罗洛尔（2）的合成工艺
• 第四章 实验部分
• 4.1噻吩-,2-5-二羧酸乙酯（29）的制备
• 4.2 5-（3-乙氧基-3-氧代丙酰基）噻吩-2-羧酸乙酯（30）的制备
• 4.3 5-乙酰基噻吩-2-羧酸（12）的制备
• 4.4 5-乙酰基噻吩-2-羧酸甲酯（31）的制备
• 4.5 5-乙酸基噻吩-2-甲酰氨（14）的制备
• 4.6 5-（2-澳乙酰基）噻吩-2-甲酰氨（15）的制备
• 4.7 二硫代氨基甲酸胺（8）的制备
• 4.8 5-（2-巯基-4-噻唑基）噻吩-2-甲酸氨（3）的制备
• 4.9 -叔丁胺基-3-氯-2-丙醇盐酸盐（11）的制备
• 4.10 阿罗洛尔（2）的制备
• 4.11盐酸阿罗洛尔（1）的制备
• 第五章 结论
• 参考文献
• 硕士在读期间发表学术论文目录
• 致谢
• 附图