HIF-1α和PTEN基因在肾细胞癌中的表达及其临床意义的研究

论文摘要

目的:HIF-1是一种在哺乳动物组织中广泛存在的转录因子,组织处于缺氧状态时,它发挥转录和基因调控作用,是缺氧状态下血管生成的核心调控因子。HIF-1由α亚基（HIF-1α）和β亚基（HIF-1β）组成。HIF-1β是HIF-1的结构性亚基,在细胞内的表达水平相对稳定;HIF-1α是HIF-1的功能亚基,正常生理条件下一般检测不到,在特定诱导条件下,细胞内HIF-1α水平增高并发挥调节作用。在肿瘤的发生和生长过程中,癌基因或抑癌基因改变会通过不同的信号传导途径激活HIF-l基因。目前普遍认为肾癌的发生发展是一个多基因、多阶段的过程,其发生机制十分复杂,研究表明许多癌基因的激活及抑癌基因的失活参与了这一过程。PTEN作为抑癌基因是目前研究的热点。PTEN是新近发现的具有磷酸酶活性的肿瘤抑制基因,有参与胚胎正常发育,诱导细胞凋亡,抑制细胞迁移,铺展和局部粘附功能。最近有文献报道抑癌基因PTEN可调控HIF-1α的转录与表达。因此我们应用免疫组化的方法初步探讨抑癌基因PTEN与HIF-1α在肾细胞癌中的表达及相互关系,为肾癌的诊断及临床治疗提供理论依据。方法:用免疫组化S-P法检测40例肾细胞癌、20例癌旁肾组织,5例非瘤正常肾组织中PTEN及HIF-1α的表达。40例肾癌中,其中男性27例,女性13例;年龄23～74岁,平均53.3岁;临床分期（Robson法）:Ⅰ期11例,Ⅱ期14例,Ⅲ期10例,Ⅳ期5例;组织学分级（Fuhrman法）:Ⅰ级15例,Ⅱ级18例,Ⅲ级7例;淋巴结转移肾癌患者10例;远处转移肾癌患者5例。将表达结果与组织学类型、组织学分级、淋巴转移和临床分期等生物学行为进行相关分析。结果1 PTEN主要表达在细胞浆中,正常肾组织细胞中PTEN蛋白表达全部为阳性,肾癌癌旁非癌肾组织PTEN蛋白阳性高表达率为95%,肾癌组织中阳性高表达率为65.0%,差异具有显著的统计学意义（P<0.05）;根据临床分期PTEN阳性高表达情况为:I期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期分别为90.9%、85.7%、30.0%和20.0%,差异有显著性意义（P<0.01）,其中I期与Ⅲ期、I期与IV期、Ⅱ期与Ⅲ期、Ⅱ期与IV期之间阳性率有显著性差异（P<0.05）,I期+Ⅱ期合并后明显高于Ⅲ期+IV期,阳性高表达率有显著性差异（P<0.01）;PTEN在透明细胞癌,颗粒细胞癌及混合细胞癌阳性高表达率分别为62.9%、66.7%和71.4%,三者之间差异无显著性（P>0.05）;PTEN在肾癌组织中的蛋白表达与患者的性别、年龄和肿瘤大小无明显相关性（P>0.05）;组织学分级I级、Ⅱ级和Ⅲ级肾癌患者PTEN蛋白阳性高表达率分别为86.7%、61.1%和28.6%,差异有显著性意义（P<0.05）,其中I级与Ⅱ级之间,Ⅱ级与Ⅲ级之间阳性率无显著性差异（P>0.05）,I级与Ⅲ级之间差异有显著性意义（P<0.05）;在有、无淋巴结转移组织中PTEN蛋白的阳性高表达率分别为30.0%和76.7%（P<0.05）;无远处转移肾癌患者PTEN蛋白表达率71.4%,明显高于远处转移肾癌患者20.0%,差异有显著性意义（P<0.05）。2 HIF-1α主要在细胞核表达,也有少量表达在细胞浆。正常肾组织中HIF-1α表达全部为阴性,癌旁非癌肾组织HIF-1α高表达率为0%,明显低于肾癌组织中阳性高表达率57.5%,差异具有显著统计学意义（P<0.01）;HIF-1α在肾癌组织中的蛋白表达与患者的性别、年龄及肿瘤大小无明显相关性（P>0.05）;HIF-1α在透明细胞癌、颗粒细胞癌及混合细胞癌阳性高表达率分别为74.1%、16.7%和28.6%,三者之间差异有显著性（P<0.05）;透明细胞癌组与颗粒细胞癌组之间,透明细胞癌组与混合细胞癌组之间差异有显著性（P<0.05）,颗粒细胞癌组与混合细胞癌组之间差异无显著性（P>0.05）。根据临床分期HIF-1α阳性高表达情况为:I期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期分别为22.3%、50.0%、90.0%和100.0%,差异有显著性意义（P<0.01）,其中I期与Ⅲ期,I期与Ⅳ期之间阳性率均有显著性差异（P<0.01）, I期+Ⅱ期与Ⅲ期+Ⅳ期之间阳性率有显著性差异（P<0.01）;组织学分级I级、Ⅱ级和Ⅲ级肾癌患者HIF-1α蛋白阳性高表达率分别为26.7%、72.5%和85.8%,差异有显著性意义（P<0.05）,其中I级与Ⅱ级之间,I级与Ⅲ级之间阳性率有显著性差异（P<0.05）,Ⅱ级与Ⅲ级之间差异无显著性意义（P>0.05）;在有、无淋巴结转移组织中HIF-1α的阳性高表达率分别为90.0%和46.7%,差异有显著性意义（P<0.05）;无远处转移肾癌患者HIF-1α阳性高表达率51.4%,有远处转移肾癌患者100.0%,差异无显著性意义（P>0.05）。3 40例肾癌组织中,PTEN蛋白表达与肾癌Robson分期及组织学分级呈负相关的关系,HIF-1α蛋白表达与肾癌Robson分期及组织学分级呈正相关的关系,随临床Robson分期的增加,PTEN蛋白表达率随之降低（P<0.01）,HIF-1α蛋白表达率随之升高（P<0.01）。同样,随组织学分级的升高,PTEN蛋白表达率随之降低（P<0.05）,HIF-1α蛋白表达率随之升高（P<0.05）。4 40例肾癌中PTEN表达阳性高表达组HIF-1α阳性表达率为42.3%,PTEN低表达组HIF-1α阳性表达率为85.7%,两者显著负相关（r=-0.419, P<0.01）。结论1 PTEN蛋白在正常肾组织中呈强阳性表达,在肾癌组织中表达减低,提示它可能在肾癌的发生发展中起重要作用。PTEN的表达与肾癌的病理学类型无关,与肾癌的组织学分级、临床分期和淋巴结转移密切相关,可作为判断肿瘤浸润进展的指标。2 HIF-1α蛋白在正常肾组织中均呈阴性表达,在肾癌组织中表达升高。HIF-1α蛋白表达与肾癌的组织学分级、病理类型、临床分期及淋巴结转移相关,提示它可能与肾细胞癌的浸润及转移密切相关,同样也可作为判断肿瘤浸润进展的指标。3 PTEN可能通过PI（3）k/Akt信号传导通路调节HIF-1α蛋白的表达和转录活性。PI（3）k/Akt可能会因PTEN的负调控作用丧失而呈现高活化状态,使HIF-1α及靶基因的表达上调。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 研究论文 HIF-1α和PTEN 基因在肾细胞癌中的表达及其临床意义的研究
• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 附图
• 附表
• 讨论
• 结论
• 参考文献
• 综述
• 致谢
• 个人简历