头孢地尼胶囊的制备及提高其溶出度的研究

论文摘要

头孢地尼是由日本藤泽株式工业会社原研的第三代口服半合成广谱抗生素,该药弥补了原有第三代头孢菌素对革兰氏阳性菌作用弱的缺点,对革兰阳性（G+）菌和革兰阴性（G-）菌均有很强的杀灭作用,尤其是对大部分β-内酰胺酶稳定。临床上广泛应用于内科、外科、皮肤科、妇产科、泌尿科等敏感细菌导致的感染,大量临床试验表明,头孢地尼疗是一个高效、安全、方便的第三代头孢类口服抗菌药物。目前获得国家食品药品监督管理局批准的有三种剂型：颗粒剂、胶囊剂和分散片,只有胶囊剂为2010版《中国药典》（ChP）所收载。因此本研究旨在制备出符合药典标准的头孢地尼胶囊,与市售参比制剂进行质量对比研究,并从原辅料角度探讨提高其溶出度的方法。处方前的研究,重点考察了原料药的粉体学性质,建立了高效液相色谱法（HPLC）测定头孢地尼胶囊的含量及有关物质,建立了紫外分光光度法（UV）测定头孢地尼胶囊的溶出度,并对所建立的方法进行了方法学验证。按照所建立的试验方法,头孢地尼原料药的含量和有关物质均符合要求,市售制剂的溶出度符合药典规定。在头孢地尼胶囊的制备过程中,以日本原研处方为参考依据,以胶囊内容物的外观性状、流动性及溶出度等为主要评价指标进行处方筛选和工艺优化。结果表明所确定处方工艺合理,而不同厂家不同批次的原辅料具有一定差异,因此原辅料的来源应该最大限度地与原研处方保持一致。参照2010版《中国药典》头孢地尼胶囊项下要求,将自制制剂与市售参比制剂进行了质量对比研究,并选取f2因子法对其溶出曲线进行相似性评价,结果表明两者质量相当。分析影响药物溶出的因素,从原辅料角度探索提高其溶出度的方法。在头孢地尼胶囊制备过程中考察原处方以外的其他辅料对难溶性药物的增溶作用,在原来处方的基础上,常用的崩解剂干淀粉、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）不如低取代羟丙基纤维素（L-HPC）,表面活性剂十二烷基硫酸钠（SDS）可以替代硬脂酸聚烃氧（40）酯（S-40）,微粉硅胶可以替代硬脂酸镁。研究发现,微粉硅胶除了在微量情况下用作助流剂外,加大用量后的能起到一定的分散吸附作用,有助于溶出。不过微粉硅胶用量过大时,流动性反而降低。不同粒径的原料药在粉末直接填充的胶囊剂中,微粉化阻碍了药物的溶出,而在颗粒剂中呈现出粒径越小溶出越快的趋势。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 引言
• 第1章 文献综述
• 1.1 头孢地尼的研究概况
• 1.1.1 头孢菌素类抗生素的发展概况
• 1.1.2 头孢地尼的国内外研究概况
• 1.2 胶囊剂的研究概况
• 1.2.1 胶囊剂的特点
• 1.2.2 硬胶囊剂的制备
• 1.2.3 硬胶囊剂的发展展望
• 1.3 溶出度的研究概况及提高难溶性药物溶出度的方法研究
• 1.3.1 溶出度的含义
• 1.3.2 溶出度的应用
• 1.3.3 影响溶出度测定的因素
• 1.3.4 提高难溶性药物溶出度的方法研究
• 1.4 本课题的研究目的和意义
• 第2章 处方前研究
• 2.1 实验材料
• 2.1.1 仪器
• 2.1.2 试药及试剂
• 2.2 实验方法与结果
• 2.2.1 原料药的性质考察
• 2.2.2 原料药的含量测定
• 2.2.3 原料药的有关物质检查
• 2.2.4 溶出度测定方法的建立与验证
• 2.2.5 参比制剂的溶出度考察
• 2.3 小结与讨论
• 第3章 头孢地尼胶囊的制备
• 3.1 实验材料
• 3.1.1 仪器
• 3.1.2 试药及试剂
• 3.2 实验方法与结果
• 3.2.1 处方依据与分析
• 3.2.2 处方筛选
• 3.3 小结与讨论
• 第4章 受试制剂与参比制剂质量对比研究
• 4.1 实验材料
• 4.1.1 仪器
• 4.1.2 试药及试剂
• 4.2 实验方法与结果
• 4.2.1 性状
• 4.2.2 鉴别
• 4.2.3 检查
• 4.2.4 含量测定
• 4.2.5 溶出曲线相似性评价
• 4.3 小结与讨论
• 第5章 提高头孢地尼胶囊溶出度的研究
• 5.1 实验材料
• 5.1.1 仪器
• 5.1.2 试药及试剂
• 5.2 实验方法与结果
• 5.2.1 崩解剂的筛选
• 5.2.2 增溶剂的筛选
• 5.2.3 助流剂的筛选
• 5.2.4 微粉硅胶的考察
• 5.2.5 对不同粒度原料药的溶出的再次考察
• 5.3 小结与讨论
• 结语
• 1 小结与讨论
• 2 创新性
• 3 不足与展望
• 参考文献
• 致谢