利福昔明阴道栓和缓释阴道泡腾片的研制及评价

论文摘要

利福昔明（Rifaximin）是利福霉素衍生物类抗生素,其抗菌谱广,抗菌活性强,对多种致病的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌均有高度的抗菌活性。2004年SFDA批准在我国医学临床上应用,欧盟和FDA已先后允许利福昔明干混悬剂用于防治奶牛子宫内膜炎等。本文在充分调研阴道给药剂型基础上,研制出利福昔明阴道栓和利福昔明缓释阴道泡腾片,用作防治奶牛子宫内膜炎的新兽药制剂,并对新制剂进行了相应的质量评价、稳定性考察和阴道刺激性试验等。1.处方前研究建立了高效液相色谱法测定利福昔明含量的方法。采用C18色谱柱（250mm×4.6mm,5μm）；流动相为甲醇-乙腈-水（体积比15：50：35）,紫外检测波长240nm,进样量10μl,流速1ml/min,柱温30℃。利福昔明在20μg/ml～80μg/ml范围内,其峰面积与浓度的线性关系良好,回归方程为A=40.619C+6.1717（R2=0.9999）。日内、日间精密度变异系数分别为0.61%和0.21%；浓度为50μg/ml～60μg/ml（?）勺重复性变异系数分别为0.23%、0.2%、0.94%：栓剂和片剂的利福昔明回收率良好。本法操作快捷,结果准确,适用于利福昔明阴道栓和利福昔明缓释阴道泡腾片的含量测定。建立了体外测定利福昔明缓释阴道泡腾片释放度的方法。采用紫外分光光度法,波长232nm,释放介质选用含0.15%十二烷基硫酸钠的0.1M/L盐酸溶液,转速为100rpm,溶出时间6h。利福昔明在2～12μg/ml范围内,其吸光值与浓度的线性关系良好,回归方程为A=0.0586C+0.0118（R2=0.9992）。精密度变异系数为0.14%,稳定性变异系数为0.19%,片剂的利福昔明回收率良好。本法操作简便,结果准确,适用于利福昔明缓释阴道泡腾片的体外释放度考察。差热分析法考察辅料对利福昔明的影响,结果表明：所有辅料及它们与利福昔明之间无物理、化学变化发生,辅料对药物无不利影响。2.利福昔明阴道栓的制备及其质量评价基质筛选和工艺优化以耐热性和融便时限为主要评价标准。采用正交试验L9（33）优化。最终基质组分为：甘油-60g,明胶-20g,水-10g,聚乙二醇E-5g,聚乙二醇F-5g。热熔法的制备流程为：①加水溶胀后的明胶在45℃的水浴中熔融,加入甘油后混匀。②在80℃水浴中熔融聚乙二醇,将利福昔明醇溶液滴加到已熔融的聚乙二醇基质中至乙醇挥发。③将甘油明胶基质和聚乙二醇载药体混匀后制栓。质量检查结果：性状、融变时限、重量差异、微生物限度、含量等项目均符合《中华人民共和国兽药典》栓剂的相关规定,质量合格。3.利福昔明缓释阴道泡腾片的制备及其质量评价处方筛选和工艺优化以发泡量和体外释放度为主要评价标准。采用正交试验L9（33）优化。最终处方为（100片量计）：酸系统含利福昔明-5g,M酸-15g,缓释剂K-5g（3）,润滑剂-1.5g；碱系统含碳酸氢钠-6.4g,胶体赋形剂P-3.5g,润滑剂-1.5g；粘合剂为6%～15%PVP醇溶液等。湿法制粒压片法制备流程为：药物粉碎过6号筛后,按处方比例将酸系统、碱系统分别混匀后,喷洒适量6%～15%PVP醇溶液制软材,用24目筛制粒,40℃干燥2.5h,整粒、混匀后压片。质量检查结果：性状、重量差异、脆碎度、发泡量、微生物限度、释放度、含量等项目均符合《中华人民共和国兽药典》片剂的相关规定,质量合格。4.制剂的稳定性考察和阴道刺激性试验按优化的处方和工艺,制备三批利福昔明阴道栓和利福昔明缓释阴道泡腾片,进行了稳定性考察和阴道刺激性试验。稳定性考察在温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件下放置6个月,试验期第1、2、3、6个月末分别取样一次,并按相关稳定性重点考察项目检测。结果：栓剂在性状、含量和融变时限等项目；片剂在性状、含量和体外释放度等项目,均符合《中华人民共和国兽药典》（2010版）的相关规定。阴道刺激性试验结果：所有家兔的生理活动正常；家兔阴道内均无病变症状；切片镜检,阴道及子宫组织各层结构清晰,无炎性病变；组间无显著差异。表明这两种制剂均无阴道刺激性反应,局部安全性确切。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 引言
• 第一章 文献综述
• 1. 利福昔明的研究进展
• 1.1 利福昔明的概述
• 1.2 利福昔明的理化性质及抗菌机理
• 1.3 药效学研究
• 1.4 药动学研究
• 1.5 临床应用
• 1.6 毒理学研究及不良反应
• 1.7 制剂研究及在兽医领域的应用展望
• 2. 奶牛子宫内膜炎的研究概况
• 2.1 奶牛子宫内膜炎的发病原因
• 2.2 奶牛子宫内膜炎的防治措施
• 2.3 防治奶牛子宫内膜炎药物的主要剂型
• 参考文献
• 第二章 处方前研究
• 1. 材料与方法
• 1.1 试验材料
• 1.2 试验方法
• 2. 结果
• 2.1 利福昔明含量测定方法的建立
• 2.2 利福昔明缓释泡腾片中利福昔明体外释放度测定方法的建立
• 2.3 差热分析法考察辅料对利福昔明的影响
• 3. 讨论
• 4. 小结
• 参考文献
• 第三章 利福昔明阴道栓的研制
• 1. 材料与方法
• 1.1 试验材料
• 1.2 试验方法
• 2. 结果
• 2.1 利福昔明阴道栓的处方筛选与工艺优化
• 2.2 利福昔明阴道栓的制备
• 2.3 利福昔明阴道栓的质量评价
• 3. 讨论
• 4. 小结
• 参考文献
• 第四章 利福昔明缓释阴道泡腾片的研制
• 1. 材料与方法
• 1.1 试验材料
• 1.2 试验方法
• 2. 试验结果
• 2.1 利福昔明阴道泡腾片的处方筛选与工艺优化
• 2.2 利福昔明缓释阴道泡腾片缓释机理的研究
• 2.3 利福昔明缓释阴道泡腾片的制备
• 2.4 利福昔明缓释阴道泡腾片的质量评价
• 3. 讨论
• 4. 小结
• 参考文献
• 第五章 制剂的稳定性考察和阴道刺激性试验
• 1. 材料与方法
• 1.1 试验材料
• 1.2 试验方法
• 2. 结果
• 2.1 制剂的稳定性考察结果
• 2.2 阴道刺激性试验结果
• 3. 讨论
• 4. 小结
• 参考文献
• 全文结论
• 致谢