盐酸氨溴索干粉吸入剂的研究

论文摘要

吸入疗法的历史可以追溯到几个世纪以前,其现代应用始于19世纪早期第一个喷雾器的发明。直到20世纪末随着第一种定量吸入气雾剂Medihaler及之后的吸入粉雾剂（DryPowder Inhalations,DPIs,亦称干粉吸入剂）的发明,吸入疗法越发流行起来,被认为是主宰未来世界制剂市场的四大类新型给药技术之一。盐酸氨溴索是盐酸溴已新在人体内的代谢产物,为粘液溶解剂,作用比溴己新强。本研究以盐酸氨溴索为模型药物,系统地研究了盐酸氨溴索干粉吸入剂的处方和制备工艺,对其理化性质进行了评价,并对该干粉吸入剂在大鼠体内的药动学进行了研究。诣在探讨通过剂型设计来提高药物疗效,降低毒副作用,拓宽药物的临床使用范围。建立了盐酸氨溴索体外高效液相色谱分析方法,经方法学考察,所建立的分析方法稳定、专属性强、重现性和准确性均良好。测定了盐酸氨溴索在不同pH下的溶解度。在pH＜7时,盐酸氨溴索的溶解度具有pH依赖性,且溶解度随pH增加而增大。建立了盐酸氨溴索干粉吸入剂的多项评价指标,为制剂的评价提供合理依据。与干粉吸入剂相关的典型理化性质:溶解性、引湿性、水分含量、表面形态、粒度及其分布、密度与压缩度、休止角;体外沉积效果评价指标:体外沉积性质、排空率。采用喷雾干燥法制备盐酸氨溴索干粉吸入剂,重点对处方和工艺参数进行了研究。处方中考察了碳水化合物类、氨基酸类等物质对盐酸氨溴索干粉吸入剂主要理化性质的影响。在对辅料的种类及用量进行研究后,综合试验结果通过RSR法优选最佳处方,确定处方如下:盐酸氨溴索:甘露醇:亮氨酸的比例为2.5:1:0.5。工艺研究中,在单因素考察的基础上,以产品收率、粉末的空气动力学径、休止角及沉积率等为考察指标,采用正交设计结合多指标综合评价法优化最佳制备工艺。确定制备工艺条件为:进口温度:110℃;供液速度:1.8mL·min-1;雾化压力:170KPa;空气流量:0.7 m3/min。盐酸氨溴索干粉吸入剂理化性质测定表明,本品略有引湿性;流动性稍差,其休止角为33.4±3.6°;水分含量为0.16±0.03%;本品的空气动力学径约为3μm,预示该干粉吸入剂适合吸入给药;其溶解性均符合相关规定。吸入模拟试验评价指标:排空率＞90%,有效部位沉积量＞30%,测定结果表明本品符合吸入给药的要求。稳定性试验研究,本品在40℃±2℃、75%±5%RH条件下加速试验及25℃±2℃、60%±10%RH条件下,考察物理化学稳定性的变化。稳定性试验研究结果表明,其外观及排空率均无明显变化,由沉积率、含量及有关物质测定结果显示,制剂中盐酸氨溴索沉积率、含量及有关物质均无明显变化。建立了大鼠血浆中及渗析液中盐酸氨溴索分析的高效液相色谱法,分别测定了血及肺粘液层中的药物浓度,考察了盐酸氨溴索干粉吸入剂在大鼠体内的药代动力学过程及其靶向性,并且建立了药动学模型阐述肺部给药后药物在体内的动力学过程。气管给药后的(AUC0-t)ELF/(AUC0-t)plasma（1.85）比值与静脉给药后的(AUC0-t)ELF/(AUC0-t)plasma（0.034）比值有显著性的差异（P＜0.05）,说明该制剂有一定的靶向性。通过模型计算的盐酸氨溴索的浓度点的变化趋势与测定的盐酸氨溴索的浓度点是一致的。因此,推断模型参数是可接受的,模型的拟和优度进一步证实了模型参数是可接受的。因此推断拟合的模型是有意义的。结果指出盐酸氨溴索干粉吸入剂能投递到靶部位并达到高的靶向效率。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 1.呼吸道的生理特征与药物的吸收
• 2.干粉吸入剂的主要组成及制备技术
• 3.课题的立体目的、意义与依据
• 4.课题的主要研究内容
• 参考文献
• 第一章 处方前研究
• 1 仪器与试药
• 2 方法与结果
• 2.1 盐酸氨溴索体外分析方法的建立
• 2.1.1 检测波长的选择
• 2.1.2 色谱条件
• 2.1.3 有关物质
• 2.1.3.1 色谱条件及系统适用性试验
• 2.1.3.2 专属性试验
• 2.1.3.3 测定法
• 2.1.4 标准曲线
• 2.1.5 回收率
• 2.1.6 精密度
• 2.1.6.1 测量精密度
• 2.1.6.2 方法精密度
• 2.1.7 稳定性
• 2.1.8 含量测定方法
• 2.2 盐酸氨溴索基本理化性质的研究
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 参考文献
• 第二章 制剂评价指标的建立
• 1 仪器和试药
• 2 盐酸氨溴索干粉吸入剂质量评价指标的建立
• 2.1 与干粉吸入剂相关的理化性质指标
• 2.1.1 溶解性
• 2.1.2 引湿性
• 2.1.3 粉末形态
• 2.1.4 粒径及其分布
• 2.1.5 休止角
• 2.1.6 水分含量
• 2.1.7 密度与压缩度
• 2.2 体外沉积效果评价指标
• 2.2.1 排空率
• 2.2.2 体外沉积性质
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 参考文献
• 第三章 盐酸氨溴索干粉吸入剂制备工艺的研究
• 1 仪器和材料
• 1.1 仪器
• 1.2 材料
• 2 实验方法与结果
• 2.1 处方的筛选
• 2.1.1 制备工艺
• 2.1.2 辅料种类的筛选
• 2.1.3 辅料用量的选择
• 2.1.3.1 甘露醇用量的选择
• 2.1.3.2 亮氨酸用量的选择
• 2.1.4 辅料比例的筛选
• 2.1.5 RSR法优选最佳处方
• 2.2 工艺的考察
• 2.2.1 单因素考察
• 2.2.1.1 进口温度的选择
• 2.2.1.2 供液速度的选择
• 2.2.1.3 雾化压力的选择
• 2.2.1.4 气流量的选择
• 2.2.2 正交设计结合多指标综合评价法优选最佳制备工艺
• 2.2.2.1 实验因素及水平
• 2.2.2.2 正交试验结果
• 2.2.2.3 多指标评价结果
• 2.2.2.4 验证试验
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 参考文献
• 第四章 盐酸氨溴索干粉吸入剂理化性质的研究及初步稳定性考察
• 1 仪器与材料
• 1.1 仪器
• 1.2 材料
• 2 盐酸氨溴索干粉吸入剂的理化性质研究
• 2.1 含量测定
• 2.2 粉末性质研究
• 2.2.1 溶解性
• 2.2.2 引湿性及吸湿曲线
• 2.2.3 密度与压缩度的测定
• 2.2.4 粒径及其分布
• 2.2.5 休止角与水分含量
• 2.2.6 粉末形态的观察
• 2.3 干粉吸入剂吸入模拟试验评价指标
• 2.3.1 排空率
• 2.3.2 体外沉积性质的测定
• 2.4 差示扫描量热法（DSC）对干粉吸入剂状态的考察
• 3 盐酸氨溴索干粉吸入剂的初步稳定性研究
• 3.1 稳定性研究的考察项目
• 3.1.1 外观性状
• 3.1.2 排空率
• 3.1.3 沉积率
• 3.1.4 有关物质及含量
• 3.2 加速试验
• 3.3 长期试验
• 4 讨论
• 5 本章小结
• 参考文献
• 第五章 盐酸氨溴索干粉吸入剂大鼠体内药动学研究
• 1 仪器、试药及试验动物
• 2 血药浓度法测定大鼠体内药动学
• 2.1 血浆中盐酸氨溴索HPLC测定方法的建立
• 2.1.1 色谱条件
• 2.1.2 标准品溶液的配制
• 2.1.3 血浆样品的处理
• 2.1.4 方法专属性
• 2.1.5 标准曲线的制备
• 2.1.6 回收率试验
• 2.1.7 精密度试验
• 2.2 给药方案与样品采集
• 2.3 药物动力学实验结果
• 2.4 平均血药浓度-时间曲线
• 3 微渗析法测定大鼠肺粘液层中盐酸氨溴索的浓度
• 3.1 微渗析液的组成
• 3.2 微渗析液中盐酸氨溴索HPLC测定方法的建立
• 3.2.1 色谱条件
• 2.2.2 方法专属性
• 3.2.3 标准曲线的制备
• 3.2.4 精密度试验
• 3.3 体内微渗析试验
• 3.3.1 反向渗析法测定探针的体内回收率
• 2.3.2 给药方法
• 3.3.3 样品采集
• 3.3.4 药物动力学实验结果
• 3.3.5 肺粘液层平均药物浓度-时间曲线
• 4 药动学参数的计算
• 4.1 方法
• 4.2 结果
• 5 讨论
• 6 本章小结
• 参考文献
• 全文结论
• 致谢
• 攻读学位期间发表论文情况