新型PEG嵌段共聚物载体的研究

论文摘要

本论文主要侧重对PEG类嵌段共聚物载体的研究，包括对具有良好水溶性和生物相容性的聚乙二醇（PEG）的官能团活化，及用其对小分子造影剂配体二乙三胺五乙酸（DTPA）的基本骨架进行化学修饰以提高钆络合物的造影性能，进一步用肝癌靶向多肽对合成的端官能团PEG类嵌段共聚物造影剂进行修饰以实现器官靶向性的造影目的。主要研究内容如下： 合成新型端氨基PEG／DTPA嵌段共聚物造影剂配体（Ⅲ）。此大分子配体有两个重要的作用：①．直接与三价钆离子（GdⅢ）络合制备大分子造影剂。本文在造影剂配体（Ⅲ）基础上进一步合成了端氨基PEG／DTPA嵌段共聚物GdⅢ配合物（Ⅳ），研究了（Ⅳ）的弛豫性能，实验结果表明，合成的造影剂（Ⅳ）纵向弛豫速率（R1）与医用造影剂磁显葡胺Gd-DTPA相比提高了38.40％，且在肝脏内信号增强率是Gd-DTPA的1.5倍，在体内的半衰期明显延长。②．通过大分子配体上可反应性官能团（氨基）与靶向性物质（如靶向多肽）反应，用以增强对组织或器官的靶向性。本文研究了肝癌靶向多肽对造影剂配体（Ⅲ）的靶向性修饰，修饰后的产物为带有肝癌靶向多肽的PEG／DTPA嵌段共聚物（Ⅷ）。在靶向性对比实验中，分别做了（Ⅷ）对正常细胞和肝癌细胞的靶向性实验，结果表明，产物（Ⅷ）对肝癌细胞有很强的靶向性。 合成新型端醛基PEG／DTPA嵌段共聚物造影剂配体（Ⅵb）。鉴于氨基跟醛基的高反应活性，（Ⅵb）很容易被含氨基的靶向性物质进行修饰，用以增强对组织或器官的靶向性。而且（Ⅵb）可以直接与GdⅢ络合制备大分子造影剂。本论文在造影剂配体（Ⅵb）基础上进一步合成了其GdfII配合物（Ⅶb），研究了（Ⅶb）的弛豫性能，结果表明，合成的造影剂（Ⅶb）纵向弛豫速率（R1）为10.63（mmol／L）-1·S-1，与医用造影剂Gd-DTPA相比提高了79.30％。 合成新型单甲氧基聚乙二醇胺化衍生物（Ⅸ），并同时用CM-25-Sephadex阳离子交换柱和Sephadex G-25脱盐柱对产物进行分离纯化。产物（Ⅸ）分子端具有—（CH2）6—柔性间隔基，使分子氨基端有了很好的柔性，可以深入到蛋白构象内部对羧基进行修饰。（Ⅸ）对蛋白修饰的结果表明：（Ⅸ）有很好的生物活性。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 选题的目的和意义
• 1.2 聚乙二醇类修饰剂的研究概况
• 1.2.1 聚乙二醇类修饰剂的优良性能
• 1.2.2 聚乙二醇衍生物的合成研究进展
• 1.2.2.1 聚乙二醇胺化衍生物（PEG-NH2）
• 1.2.2.2 聚乙二醇羧基化衍生物（PEG-COOH）
• 1.2.2.3 聚乙二醇醛化衍生物（PEG-CHO）
• 1.3 磁共振造影剂的原理、分类、研究现状及进展
• 1.3.1 磁共振造影剂的原理
• 1.3.2 磁共振造影剂的分类
• 1.3.3 磁共振造影剂的研究现状及进展
• 1.3.4 磁共振造影剂的应用及有待解决的问题
• 1.4 本课题的研究内容及意义
• 1.4.1 本课题的研究内容
• 1.4.2 本课题的研究意义
• 1.5 本课题的创新点
• 第二章 新型端氨基PEG／DTPA嵌段共聚物造影剂的合成及研究
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 实验试剂及配制
• 2.2.2 共聚物的合成
• 2.2.2.1 二乙三胺五乙酸酐的合成
• 2.2.2.2 端氨基聚乙二醇的合成
• 2.2.2.3 端氨基聚乙二醇／二乙三胺五乙酸嵌段共聚物配体的合成
• 2.2.2.4 端氨基聚乙二醇／二乙三胺五乙酸嵌段共聚物的钆配合物的合成
• 2.2.2.5 合成的大分子钆配合物造影剂的研究
• 2.2.3 分析与测试方法
• 2.2.3.1 测试仪器及方法
• 2.2.3.2 官能团的滴定原理及测定
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 实验条件的选择
• 2.3.2 共聚物的表征
• 2.3.3 造影剂的应用研究
• 2.4 本章小节
• 第三章 新型端醛基PEG／DTPA嵌段共聚物造影剂的合成及研究
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 实验试剂及配制
• 3.2.2 共聚物的合成
• 3.2.2.1 聚乙二醇／二乙三胺五乙酸聚酯型嵌段共聚物配体的合成
• 3.2.2.2 端醛基聚乙二醇／二乙三胺五乙酸聚酯型嵌段共聚物配体的合成
• 3.2.2.3 端醛基聚乙二醇／二乙三胺五乙酸聚酯型嵌段共聚物的钆配合物的合成
• 3.2.2.4 合成的大分子钆配合物造影剂的研究
• 3.2.3 分析与测试方法
• 3.2.3.1 测试仪器及方法
• 3.2.3.2 官能团的滴定原理及测定
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 共聚物的表征
• 3.3.2 羟值滴定条件的选择
• 3.3.3 钆含量的测定结果与分析
• 3.3.4 合成造影剂的弛豫效能
• 3.4 本章小节
• 第四章 单甲氧基聚乙二醇胺化衍生物的合成
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 实验试剂及配制
• 4.2.2 共聚物的合成及纯化
• 4.2.2.1 单甲氧基聚乙二醇胺化衍生物的合成
• 4.2.2.2 单甲氧基聚乙二醇胺化衍生物的纯化
• 4.2.3 分析与测试方法
• 4.3 结果与讨论
• 4.4 本章小节
• 结论
• 参考文献
• 作者在攻读硕士学位期间公开发表的论文及申请的专利
• 致谢