论文摘要
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种常见的中枢神经系统退行性疾病,以肌强直、肢体震颤和运动减少等症状为主要临床表现。其主要病理特征为黑质致密带（substantia nigra pars compacta, SNpc）多巴胺（dopamine, DA）能神经元的脱失及伴发的纹状体（striatum, Str）轴突末梢多巴胺的耗竭。在PD的发病过程中,DA能神经元的死亡机制尚未完全明了,但已有的研究结果表明：遗传因素,凋亡,线粒体功能障碍,黑质铁含量的增高,氧化应激,感染和兴奋毒在内的多种因素都可能参与这个过程。最新研究表明,L型Cav1.3型Ca2+通道持续开放导致Ca2+大量内流是黑质（substantia nigra, SN） DA能神经元Ca2+超载和神经元选择性变性的重要原因之一。此外,PD的发病过程中铁选择性的聚集在SN区,而过量的铁聚积会引发羟自由基（hydroxyl radical, OH·）的生成,进而损伤蛋白质、核酸和细胞膜,最终导致细胞死亡,但铁选择性聚积在该区的原因尚不清楚。大量的证据表明,在心肌细胞,L型Cav1.2型Ca2+通道介导铁进入细胞,参与铁的转运过程。在神经细胞上,L型Cav1.2型和Cav1.3型Ca2+通道广泛表达,而L型Cav1.2型Ca2+通道是Ca2+内流的主要途径,且L型Cav1.2型Ca2+通道在DA能神经元变性中的作用尚不清楚。为研究L型Ca2+通道在PD发病过程中的作用及可能机制,本实验采用MTT比色法、乳酸脱氢酶检测法、高效液相色谱电化学检测法、分子生物学方法、行为学检测等技术方法探讨L型Ca2+通道在黑质多巴胺能神经元死亡中的作用,并进一步探讨其可能机制。实验结果如下：1.不同浓度的6-OHDA （5-100μmol/L）处理PC12细胞24 h后,细胞存活率均有不同程度的下降（P<0.01,与对照组相比）；应用Ca2+通道阻断剂硝苯地平（10μmol/L）与6-OHDA （100μmol/L）共处理PC12细胞24 h可以逆转6-OHDA对PC12细胞的损伤作用（P<0.01,与6-OHDA损伤组相比）。2.10μmol/L的6-OHDA处理PC12细胞24 h后,PC12细胞中L型Cav1.2型Ca2+通道α1亚单位mRNA的表达量显著增高（P<0.01,与对照组相比）。3.6-OHDA单侧损毁大鼠内侧前脑束（MFB） 3d、7d、14d、28d后,大鼠出现由APO诱发的旋转行为（P<0.01,与对照组相比）,在14d时,旋转圈数达到最多；应用Ca2+通道阻断剂硝苯地平可以明显改善上述旋转行为（P<0.01,与6-OHDA损毁组相比）。4.6-OHDA单侧损毁大鼠MFB 3 d后,损毁侧黑质L型Cav1.2型Ca2+通道α1亚单位mRNA的表达量有增高趋势,但无统计学意义（P>0.05,与对照组相比）；6-OHDA单侧损毁大鼠MFB 7 d、14 d、28 d后,损毁侧黑质L型Cav1.2型Ca2+通道α1亚单位mRNA的表达量均有显著的增高（P<0.01,与对照组相比）。5.6-OHDA单侧损毁大鼠MFB7d后,损毁侧纹状体DA含量明显降低（P<0.01,与对照组相比）,应用Ca2+通道阻断剂硝苯地平可以部分逆转此现象（P<0.05,与6-OHDA损毁组相比）。6.葡聚糖铁制备的急性铁负载组大鼠黑质酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase, TH） mRNA的表达量明显减少（P<0.01,与对照组相比）；硝苯地平预处理可抑制急性铁负载组大鼠黑质TH mRNA表达的下调（P<0.01,与急性铁负载组相比）。7.葡聚糖铁制备的急性铁负载组大鼠黑质铁含量显著升高（P<0.01,与对照组相比）；硝苯地平预处理后大鼠黑质铁含量较急性铁负载组明显减少（P<0.01,与急性铁负载组相比）。上述结果表明：L型Cav1.2型Ca2+通道α1亚单位在6-OHDA损毁的大鼠PD模型以及6-OHDA处理的PC12细胞中表达量均有增加；Ca2+通道阻断剂硝苯地平可以部分逆转6-OHDA导致的PC12细胞的死亡、大鼠损毁侧纹状体DA含量的降低以及APO诱导的大鼠旋转行为；硝苯地平还可以逆转急性铁损伤大鼠黑质TH mRNA表达量的减少和铁含量的增多,表明L型Ca2+通道参与PD的发病过程,可能是导致黑质铁聚积和多巴胺能神经元变性死亡的一个因素。本结果为Ca2+通道参与PD发病机理的研究提供了新的资料,并为PD的药物治疗提供新的思路。
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