胰岛素舌下膜剂的研究

论文摘要

以胰岛素为模型药物,研究了几种吸收促进剂及其与黏膜溶解剂合用的促舌下黏膜吸收效果,筛选出合适的舌下黏膜吸收促进剂;采用生物黏附性材料,制备了胰岛素舌下黏贴膜,并进行体外质量评价、体内药效学研究。进行了胰岛素舌下黏膜吸收促进剂的筛选。分别以离体法及在体法对不同吸收促进剂及其组合的促黏膜吸收作用进行考察,离体法未能在接受池中检测到胰岛素。在体法研究结果显示5%牛脱氧胆酸钠、5%月桂醚-9、5%癸酸钠、5%酒石酸、5%壬烷基醚、5%N-乙酰半胱氨酸、5%十二烷基磺酸钠、5%曲拉通并无显著促吸收作用,而5%曲拉通+5%N-乙酰半胱氨酸的吸收促进剂组合能显著促进胰岛素透舌下黏膜吸收,促吸收作用随促进剂浓度降低而降低。制备了胰岛素舌下贴膜并进行了体外评价。采用几种生物黏附性材料与成膜材料,制备舌下膜剂,对其外观、黏附时间、溶解百分比及黏附力进行考察,正交设计选取最优处方,再加入筛选出的促进剂组合,制成胰岛素舌下黏附膜剂,并进行体外质量评价。制备口腔贴膜,对其厚度、膨胀、溶解百分比及黏附力进行考察。选取最优处方,加入筛选出的促进剂组合,制成胰岛素口腔贴膜,并进行体外质量评价。得出最佳处方为:海藻酸钠0.75g,CMC-Na0.375g,PVA0.75g,甘油0.8g,N-乙酰半胱氨酸1g,曲拉通1g,胰岛素40mg。体外释放符合Higuchi’s方程。胰岛素舌下黏附膜剂对正常家兔及糖尿病家兔都有很好的降血糖效果,血糖时间曲线下面积分别（2140±834.3）%·min和（3487.8±136.2）%·min。舌下黏膜给药系统有望成为有效的胰岛素非注射给药剂型。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 第1章 绪论
• 1.1 胰岛素非注射给药途径的研究进展
• 1.1.1 鼻腔黏膜给药
• 1.1.2 肺部给药
• 1.1.3 口服给药
• 1.1.4 口腔黏膜给药
• 1.2 蛋白质多肽类药物口腔黏膜给药系统的研究进展
• 1.2.1 口腔黏膜给药特点及吸收途径
• 1.2.2 口腔黏膜的解剖结构与药物吸收途径
• 1.2.3 促进口腔黏膜吸收的方法
• 第2章 胰岛素分析方法的建立
• 2.1 实验材料与仪器
• 2.1.1 仪器
• 2.1.2 试剂
• 2.1.3 实验动物
• 2.2 胰岛素HPLC分析方法的建立
• 2.2.1 色谱条件
• 2.2.2 检测限
• 2.2.3 标准曲线
• 2.2.4 专属性
• 2.2.5 精密度
• 2.2.6 不同温度下方法稳定性
• 2.2.7 回收率
• 2.3 葡萄糖氧化酶法测定血糖
• 2.3.1 测定原理
• 2.3.2 测定方法
• 2.3.3 血糖测定影响因素的考察
• 2.4 本章小结
• 第3章 胰岛素舌下黏膜吸收促进剂的筛选
• 3.1 实验材料与仪器
• 3.1.1 仪器
• 3.1.2 试剂
• 3.1.3 实验动物
• 3.2.给药液配制
• 3.2.1 含单一促进剂的胰岛素溶液
• 3.2.2 含复合促进剂的胰岛素溶液
• 3.3 离体黏膜渗透实验筛选吸收促进剂
• 3.3.1 离体渗透实验
• 3.3.2 数据处理
• 3.4 在体法筛选吸收促进剂
• 3.4.1 动物实验方法
• 3.4.2 给药方案
• 3.4.3 数据处理
• 3.4.4 促进剂的筛选
• 3.4.5 促进剂浓度的筛选
• 3.4.6 胰岛素剂量对降血糖效果的影响
• 3.5 本章小结
• 3.5.1 离体黏膜筛选吸收促进剂
• 3.5.2 在体法筛选吸收促进剂
• 第4章 胰岛素舌下黏附膜剂的制备
• 4.1 实验材料与仪器
• 4.1.1 仪器
• 4.1.2 试剂
• 4.1.3 实验动物
• 4.2 成膜材料的筛选
• 4.2.1 单一膜材的筛选
• 4.2.2 复合膜材的筛选
• 4.3 舌下贴膜处方优化
• 4.3.1 膜剂体外黏附力的测定
• 4.3.2 膜剂溶解时间的测定
• 4.4 舌下黏附膜剂的制备
• 4.4.1 处方
• 4.4.2 制备方法
• 4.5 胰岛素舌下膜剂体外评价
• 4.5.1 含量测定
• 4.5.2 体外释放
• 4.6 本章小结
• 第5章 胰岛素舌下膜剂体内药效学研究
• 5.1 实验材料与仪器
• 5.1.1 仪器
• 5.1.2 试剂
• 5.1.3 动物
• 5.2 胰岛素贴膜经正常家兔舌下黏膜给药后的降血糖作用
• 5.2.1 给药方法
• 5.2.2 取血方法与血糖测定
• 5.2.3 数据处理
• 5.2.4 正常家兔模型降血糖结果
• 5.3 胰岛素贴膜经糖尿病模型家兔降血糖结果
• 5.3.1 糖尿病家兔模型的建立
• 5.3.2 降血糖实验
• 5.3.3 胰岛素贴膜经糖尿病模型家兔舌下黏膜给药后的降血糖作用
• 5.4 本章小结
• 结论
• 参考文献
• 致谢