论文摘要
本论文包括两部分工作,第一部分是有机硒糖化合物的合成与生物活性研究;第二部分是吲哚并喹啉类生物碱糖苷的合成及生物活性研究。黏着斑激酶（Focal adhesion kinase,FAK）是一种非受体酪氨酸激酶,其介导的信号转导系统是肿瘤细胞侵袭性生长最为重要的细胞信号转导途径之一。硒是人体必须的生物微量元素之一,含硒化合物已被证实可以抑制癌细胞生长和转移,目前其作用机制还不清楚,但必须关注硒类化合物治疗所需的剂量及超量可能引起的毒性。而糖对硒类化合物进行活性修饰后,可以降低化合物毒副作用,提高生物利用度,增加靶向性。本论文以此为出发点,合成了一系列有机硒糖化合物并对其FAK酶抑制活性进行了研究。1.通过邻硒氯基苯甲酰氯与氨基化合物关环反应合成了34个有机硒糖化合物,主要包括以下三类:（Ⅰ）苯并异硒唑酮与糖直接相连的化合物;（Ⅱ）苯并异硒唑酮通过连接臂以酰胺键与糖相连的化合物;（Ⅲ）苯并异硒唑酮通过连接臂以氧苷键与糖相连的化合物。所合成化合物均为新化合物,结构经NMR和MS进行了表征。2.在合成通式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）类有机硒糖化合物时设计了不同的合成路线,通过实验发现将糖环1位半缩醛羟基保护,再跟有机硒基团反应时活泼的Se-N键不受影响。从而确定了此类化合物的合成策略,即先将连接臂跟糖偶连,保护1位半缩醛羟基,最后反应引入硒基团,反应操作简单,收率高。3.通过对所合成的化合物的生物活性研究发现,糖基硒化合物可以抑制FAK酶活性,其中8个化合物的活性较好[其中51(IC50=0.46μM),53(IC50=0.17μM),55(IC50=1.02μM),62(IC50=0.10μM),63(IC50=0.39μM),65(IC50=0.32μM),71(IC50=0.94μM),72(IC50=1.71μM)]。初步构效关系研究表明:1).硒元素是化合物活性必不可少的。2).糖分子的存在有利于化合物活性的增强。3).糖分子的羟基乙酰化有利于活性增强。4).苯并异硒唑酮2位连接苯环等刚性基团,使化合物活性减弱。吲哚并喹啉类生物碱广泛存在于天然产物中,它们是许多药用植物的活性成分,具有多种生理活性和药理活性。经糖化学修饰可以增加化合物的脂溶性、水溶性和增强生物活性。Jusbetonin是2004年从植物Justicia betonica中首次分离到的吲哚[3,2-b]喹啉生物碱糖苷,其合成方法和活性均未见文献报道。本论文完成了Jusbetonin及其母核与不同糖基相连的吲哚[3,2-b]喹啉生物碱糖苷的合成,并对化合物抗肿瘤活性进行了测试,为该类化合物构效关系研究和抗肿瘤药物研究奠定了基础。1.通过化合物逆合成分析,确定通过吲哚[3,2-b]喹啉酮母核为中间体的合成Jusbetonin的全合成路线。在合成吲哚[3,2-b]喹啉酮过程中发现梯度升温有助于PPA催化环化反应,可以提高合成吲哚[3,2-b]喹啉酮收率;确定了最佳反应时间,通过6步反应以15.4%收率合成了新化合物9-羟基-10H-吲哚[3,2-b]喹啉（35）。2.建立了有效的合成吲哚[3,2-b]喹啉生物碱糖苷的方法,并通过此方法合成了天然产物Jusbetonin和5个类似物。通过比较不同糖苷化方法,发现以溴代糖为糖基供体,TBAB为相转移催化剂,通过相转移催化法可以有效地合成吲哚[3,2-b]喹啉生物碱的乙酰糖苷。本论文从邻氨基苯甲酸出发,经8步反应全合成了天然产物Jusbetonin,化合物NMR谱图数据与文献值一致。通过类似的方法,合成了Jusbetonin的不同糖苷类似物1-（10H-吲哚[3,2-b]喹啉-9-氧基）-β-D-吡喃半乳糖苷（38b）,1-（10H-吲哚[3,2-b]喹啉-9-氧基）-β-D-乳糖苷（38c）,及11-氯代-吲哚[3,2-b]喹啉-9氧基糖苷化合物1-（11-氯-10H-吲哚[3,2-b]喹啉-9-氧基）-β-D-吡喃葡萄糖苷（40a）,1-（11-氯-10H-吲哚[3,2-b]喹啉-9-氧基）-β-D-半乳糖苷（40b）,1-（11-氯-10H-吲哚[3,2-b[喹啉-9-氧基）-β-D-乳糖苷（40c）。3.对所合成的部分化合物进行了抗肿瘤细胞作用的测试。研究表明:在1μM的浓度下所选择的化合物对人乳腺癌细胞MDA-231具有一定的细胞增殖的抑制作用,化合物1-（10H-吲哚[3,2-b]喹啉-9-氧基）-β-D-乳糖苷（38c）的抑制作用尤为突出,其抑制率为37.9%;而化合物1-（10H-吲哚[3,2-b]喹啉-9-氧基）-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷（37a）对人白血病细胞HL-60显示出一定的细胞增殖抑制作用。
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